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背景及目的宫颈癌是造成女性死亡的最常见的妇科恶性肿瘤之一。中国每年新发病例及死亡人数在全球居高不下,且发病率渐呈年轻化趋势,其浸润及转移是导致晚期宫颈癌患者死亡的重要原因。寻找宫颈癌在浸润和转移过程中的敏感指标或其发展中的关键因子,对提高宫颈癌患者生存率及生存质量非常重要。肿瘤的发生发展与肿瘤细胞所在微环境密切相关,结合文献及我们前期的研究结果显示,肿瘤相关成纤维细胞(tumor-associated fibroblasts,TAFs)为癌细胞周围基质的主要组成部分,在宫颈癌的恶性转化和进展中起着重要作用。成纤维细胞激活后表达a-SMA,成为肌纤维母细胞,即TAFs。a-SMA是成纤维细胞成为肿瘤基质的一个标志。TGF-β1是介导这种相互作用的关键细胞因子,但其发生发展的机制仍不清楚。已有研究显示,在乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌等癌症中,TGF-β1可刺激癌周正常组织成纤维细胞的CLIC4水平升高,且CLIC4高表达于癌组织的肿瘤相关成纤维细胞。因此推测,CLIC4、TGF-β1和α-SMA在宫颈癌的发生发展中发挥作用,但目前国内外关于CLIC4在宫颈癌中的研究报道极少。我们采用免疫组织化学方法检测CLIC4、TGF-β1和α-SMA在117例宫颈癌、48例高级别鳞状上皮内瘤变(HSIL,即CINⅡ~Ⅱ)、28例慢性宫颈炎组织中的表达,并分析其表达与宫颈癌患者临床病理特征的关系以及三者表达的相关性,有助于研究宫颈癌细胞与TAFs之间相互作用原理,从而进一步揭示宫颈癌浸润转移的机制。材料和方法1.研究对象:收集郑州大学第一附属医院病理标本库2014年1月~2015年1月手术切除的宫颈癌患者的肿瘤组织117例(所有患者术前均未进行放化疗),HSIL患者的宫颈病变组织48例,另选取因非宫颈疾病切除子宫的患者的宫颈组织28例作为对照,2名有经验的病理组织学专家证实诊断。117例宫颈癌患者中:年龄29~70岁,中位年龄46岁;FIGO分期(2012年):I期67例,II期50例;组织学类型:鳞癌99例,腺癌18例;分化程度:G1 64例,G2 27例,G3 26例;间质浸润深度:≤间质1/2 82例,>间质1/2 35例;淋巴结转移:有21例,无96例.2.实验方法:免疫组织化学SP法检测3组标本中CLIC4,TGF-β1和α-SMA的表达,分析其在3组之间的表达差异,探究其表达与临床病理因素的关系,并分析三者者之间表达的相关性。3.统计学分析:应用SPSS21.0统计软件进行统计处理。阳性率之间的比较应用χ~2检验,CLIC4,TGF-β1和α-SMA的表达相关性用Spearman等级相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。结果1.CLIC4在宫颈癌、CIN和慢性宫颈炎组织中的阳性表达率分别为76.92%、45.83%和10.71%。宫颈癌组织中CLIC4的表达率高于CIN和慢性宫颈炎,差异有统计学意义(P<0.05)。宫颈癌组织中CLIC4的表达与淋巴结转移(χ2=4.84,P=0.04)和间质浸润深度(χ2=8.48,P=0.009)、FIGO分期(χ2=8.41,P=0.001)有关,与分化程度(χ2=2.50,P=0.12)、年龄(χ2=0.33,P=0.66)、组织学类型(χ2=1.08,P=0.37)无关。2.TGF-β1在宫颈癌组织中的阳性表达率为70.08%,在HSIL表达阳性率为47.91%,在慢性宫颈炎组织中为17.85%。宫颈癌组织中TGF-β1的表达率高于HSIL组织,差异有统计学意义(P<0.05),宫颈癌组织中TGF-β1的表达率高于宫颈炎组织,差异有统计学意义(P<0.05)。宫颈癌组织中TGF-β1的表达与淋巴结转移(χ2=5.08,P=0.03)和间质浸润深度(χ2=10.85,P=0.001)、FIGO分期(χ2=8.06,P=0.01)有关,与年龄(χ2=0.03,P=0.60)、分化程度(χ2=2.45,P=0.15)、组织学类型(χ2=0.60,P=0.58)无关。3.α-SMA宫颈癌组织中的阳性表达率为97.43%,在HSIL组织中表达阳性率为47.91%,在慢性宫颈炎中为7.14%。宫颈癌组织中α-SMA的表达率高于宫颈上皮内瘤变组织,差异有统计学意义(P<0.05),宫颈癌组织中α-SMA的表达率高于宫颈炎组织,差异有统计学意义(P<0.05)。宫颈癌组织中α-SMA的表达与淋巴结转移(χ2=14.08,P=0.001)和间质浸润深度(χ2=7.21,P=0.03)有关,与年龄(χ2=0.23,P=0.80)、FIGO分期(χ2=3.52,P=0.12)、组织学类型(χ2=0.76,P=0.40)、分化程度(χ2=2.30,P=0.26)无关。4.宫颈癌组织中CLIC4和TGF-β1的表达存在正相关(r=0.625,P=0.001);CLIC4和α-SMA的表达存在正相关(r=0.624,P=0.001)。结论1.宫颈癌组织中CLIC4、TGF-β1和α-SMA在宫颈癌组织中存在高表达,随着宫颈病变的进展,CLIC4、TGF-β1和α-SMA的表达率逐渐升高,提示CLIC4、TGF-β1和α-SMA与宫颈癌的发生发展有关。2.宫颈癌组织中CLIC4和TGF-β1的表达与宫颈癌淋巴结转移、间质浸润深度、FIGO分期有关;α-SMA的阳性表达与宫颈癌淋巴结转移、间质浸润深度有关。提示CLIC4、TGF-β1和α-SMA可能与宫颈癌的浸润和转移有关。