【摘 要】
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肿瘤被认为是威胁人类公共健康重大疾病之一。近年来,肿瘤免疫治疗是一种新兴的治疗策略并取得了突破性的进展。肿瘤免疫治疗旨在激活免疫细胞,调节免疫系统来抵抗肿瘤。在临床上,几种免疫治疗剂已用于肿瘤治疗。但是,免疫治疗的广泛应用仍存在很多问题。例如,T细胞难以进入到实质肿瘤中、肿瘤微环境对免疫细胞功能的限制和活性的降低、靶抗原表达缺失等。总之,这些因素限制了参与肿瘤治疗的免疫细胞数量和活性。而纳米材料凭
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肿瘤被认为是威胁人类公共健康重大疾病之一。近年来,肿瘤免疫治疗是一种新兴的治疗策略并取得了突破性的进展。肿瘤免疫治疗旨在激活免疫细胞,调节免疫系统来抵抗肿瘤。在临床上,几种免疫治疗剂已用于肿瘤治疗。但是,免疫治疗的广泛应用仍存在很多问题。例如,T细胞难以进入到实质肿瘤中、肿瘤微环境对免疫细胞功能的限制和活性的降低、靶抗原表达缺失等。总之,这些因素限制了参与肿瘤治疗的免疫细胞数量和活性。而纳米材料凭借递送可控性和模块化灵活性,合理的设计来增强免疫细胞数量和调节肿瘤微环境,提供了安全有效促进免疫治疗临床转化的机会。基于细胞膜的仿生纳米材料是近年来兴起的将生物膜工程纳米技术用于改造人工合成纳米材料所得的材料。该仿生纳米材料从源细胞继承了膜的复杂性和类似细胞的功能,如肿瘤细胞的同源靶向效应,红细胞的长循环和免疫逃逸效应,巨噬细胞对肿瘤组织的非同源靶向效应等。细胞膜含有丰富的蛋白质分子,富含肿瘤抗原,能起到抗原识别和呈递作用。第一章中,前部分我们对基于细胞膜的仿生纳米材料进行简单总结,简要介绍了不同仿生纳米材料的独特性能。后部分具体对目前免疫治疗存在的问题,以及用基于细胞膜仿生纳米材料进行免疫治疗的优势进行归纳。第二章中,设计了一种多功能仿生核-壳纳米平台,用于改善协同化疗和免疫治疗。基于良好的生物降解性,p H敏感的ZIF-8作为氧气发生器和药物储存器嵌入过氧化氢酶(CAT)和阿霉素(DOX)构建核心(ZCD)。小鼠黑色素瘤(B16F10)细胞膜覆盖在核心表面形成核壳结构(m ZCD),并提供肿瘤靶向能力和提供抗原加强免疫反应。这种具有产氧功能的仿生核壳纳米平台可有效聚集在肿瘤中,产生氧气并下调缺氧诱导因子1α(HIF-1α)的表达,进一步增强化疗的治疗效果的同时,降低程序性死亡配体1(PD-L1)的表达。结合程序性死亡1(PD-1)抗体的免疫检查点阻断治疗,对PD-1/PD-L1轴的双重抑制引起了显著的免疫应答,并在延长肿瘤复发时间和抑制肿瘤转移方面表现出明显的作用。因此,多功能仿生纳米平台为协同化疗和免疫治疗提供了一个潜在的肿瘤治疗策略。第三章中,设计并构建了一类基于红细胞膜(RBCM)乳化全氟己烷(PFC)和葡萄糖氧化酶(GOX)的人造自然杀伤细胞(a NK)。该a NK通过模拟自然杀伤细胞的两大功能,直接清除肿瘤细胞和调节免疫系统间接杀死肿瘤细胞。一方面,根据a NK在不同细胞的耐受性不同和富集的差异,人造自然杀伤细胞可以通过葡萄糖氧化酶消耗葡萄糖和产生过氧化氢特异性杀死肿瘤细胞;另一方面,人造自然杀伤细胞产生的过氧化氢有类似于细胞因子的作用,能引起炎症,募集免疫细胞,并且再教育巨噬细胞去攻击肿瘤细胞。PFC用来运载氧气,为葡萄糖氧化酶催化反应供氧,同时也使乏氧肿瘤微环境正常化。这种利用简单的材料仿生免疫细胞功能的策略,有助于在仿生细胞方面开拓思路第四章中,研究设计了一个囊泡系统来增强先天免疫反应,然后增强个性化免疫治疗。简单地说,将细菌外膜囊泡(OMV)与源自肿瘤的细胞膜(m T)杂交,形成新的功能囊泡(m TOMV)。体外实验发现,m TOMV不仅增强了先天免疫细胞的激活和树突状细胞(DC)的抗原摄取能力,还增加了T细胞在同源肿瘤中的特异性裂解能力。体内实验表明,脚掌注射m TOMV后,材料能有效地富集在腹股沟淋巴结,抑制肿瘤复发和肺转移。此外,m TOMV通过刺激适应性免疫反应增强同源肿瘤而非异源肿瘤的适应性免疫治疗,间接证明了个体化免疫治疗的效果。m TOMV具有抑制肿瘤生长、复发和转移的功能,并具有良好的生物相容性和简单的制备工艺,具有广阔的临床应用前景。
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