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近年来,2型糖尿病在全球范围内持续流行,严重危害人类健康。2型糖尿病伴随着多种并发症的发生,包括非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)和糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)。NAFLD是指非酒精因素所导致的肝细胞内脂肪过度沉积,这种临床综合症是2型糖尿病常见的并发症之一。胰岛素抵抗是2型糖尿病产生的原因之一。胰岛素抵抗是指组织器官对胰岛素的敏感性降低,对胰岛素的调控失去正常反应。近年来的研究报道表明,胰岛素抵抗也是NAFLD产生的一个主要的原因。本论文发现在典型的2型糖尿病db/db小鼠肝脏中,组蛋白甲基化酶G9a和H3K9me2显著降低。在HepG2和L02两种体外培养的肝细胞系中,G9a的敲除导致胰岛素受体(insulin receptor, IR)、p-AKT和p-GSK3β的表达下降,从而抑制了胰岛素信号通路。同时,在肝细胞系中过表达G9a,则会促进IRa和p-AKT的水平,激活胰岛素信号通路。进一步我们发现,在肝细胞系中过表达G9a,能改善棕榈酸刺激和葡萄糖胺刺激所造成体外的胰岛素抵抗。通过基因芯片的分析,我们发现了MGA1和ARRB2,这两个已报道和胰岛素信号通路相关的基因,在G9a敲除细胞中显著下调；而在肝细胞系中过表达G9a则会增强它们的蛋白水平。此外,荧光素酶实验也表明过表达G9a可以促进HMGA1和ARRB2的转录水平。进一步,研究发现在肝细胞系中过表达HMGA1和ARRB2能改善由G9a敲除所引起的胰岛素信号通路失活。更重要的是,在正常小鼠中注射AAV2/8包裹的shG9a,可以消弱肝脏中胰岛素信号通路；而在db/db小鼠中注射腺病毒介导的G9a质粒,可以改善肝脏中胰岛素信号通路,并降低了db/db小鼠的高血糖。炎症是肾脏疾病产生的重要机制之一,急性或长期慢性的炎症反应会导致肾脏功能损伤,严重时会造成肾衰竭。但调控炎症因子上调的机制并不清楚。本论文采用了两种肾脏疾病模型：糖尿病肾病(典型慢性肾脏损伤模型)和脂多糖(LPS)诱导的急性肾脏损伤(AKI)模型。在这两种模型中,炎症因子在肾脏中都过度表达,同时组蛋白乙酰化和组蛋白乙酰化酶PCAF都显著增加。在人肾小管上皮细胞HK-2中,敲除PCAF可导致H3K18ac水平降低,但不影响H3K9ac的水平。同时,PCAF的敲除会导致炎症因子VCAM-1、ICAM-1、MCP-1以及核转录因子NF-κB p50亚基(p50)的mRNA和蛋白水平的下降。相反的,在HK-2中过表达PCAF则能增强上述炎症相关基因的表达。此外,CHIP实验结果表明,在正常状态下或棕榈酸刺激下PCAF的敲除都降低了ICAM-1和MCP-1启动子上的H3K18ac水平。进一步在AKI模型研究中表明,LPS促进了H3K18ac在炎症因子VCAM-1、 ICAM-1和MCP-1启动子上的募集。综上所述,本论文分别研究了两种不同的组蛋白修饰调节酶在不同糖尿病并发症中的作用。结果表明,在肝脏中G9a通过对HMGA1和ARRB2的表达调控,从而调控胰岛素信号通路。在肾脏中,PCAF通过H3K18ac水平的调控,从而调控了炎症因子的表达水平,引发了炎症反应。本项研究从表观遗传调控角度阐述了糖尿病并发症中新的分子机制和可能的致病因子,为该疾病治疗提供了一定的理论依据。