膀胱癌是泌尿系统最严重的恶性肿瘤且发病率逐年上升。2020年,膀胱癌分别新增57万确诊病例和21万死亡病例。手术治疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗是膀胱癌治疗的主要途径,但仍然无法降低膀胱癌的复发率。膀胱癌干细胞又称膀胱癌起始细胞,具有CD44、CD24等表面标志物,通过Hedgehog等通路维持自我更新。膀胱癌干细胞具有耐药性,传统的治疗方案难以对其进行清除,最终导致了患者耐药和复发。因此,了解膀胱癌干细胞的耐药机制和筛选靶向膀胱癌干细胞的药物是膀胱癌治疗领域的新方向。前期研究表明,KMT1A是膀胱癌干细胞标志物。Chaetocin通过靶向KMT1A能够显著抑制膀胱癌干细胞的增殖、诱导凋亡及坏死、将细胞周期阻滞于G1期、并降低致瘤能力。Chaetocin不能完全清除膀胱癌干细胞,也不能减小异种移植瘤的体积,这说明膀胱癌干细胞具有异质性。为了探究膀胱癌干细胞对Chaetocin耐药的分子机制,本研究对野生型T24细胞和Chaetocin耐受型T24细胞进行RNA-seq和RT-PCR验证。结果表明,泛素化相关蛋白FBX在耐受型细胞中的表达量显著上调。为了验证FBX对膀胱癌细胞表型及耐药性的影响,通过RNA干扰抑制FBX的表达。实验结果表明,FBX敲低能够抑制膀胱癌细胞增殖（抑制率:9.8-30.6%）、上调凋亡及坏死的细胞比例（1.41-2.69倍）、降低干性相关基因表达（抑制率:34.1-71.5%）。Chaetocin处理条件下,FBX敲低细胞的增殖速率下降（抑制率:17.1-34.5%）、凋亡及坏死细胞的比例上调（1.67-2.13倍）。BC是FBX的靶向抑制剂,Chaetocin和BC的联合治疗相比于Chaetocin单独治疗能够更有效地抑制膀胱癌细胞增殖、诱导细胞凋亡及坏死、影响细胞周期分布,降低干性相关基因表达。以上结果说明,FBX基因能够影响膀胱癌细胞的表型,并导致膀胱癌细胞对Chaetocin的耐药。Chaetocin和BC的联合治疗更有效地清除了膀胱癌细胞,是一种新的膀胱癌治疗方案。