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邻苯二甲酸二(2-乙基已基)酯(Di-(2-ethylhexyl)phthalate,DEHP)作为邻苯二甲酸酯类(Phthalate esters,PAEs)代表性化合物之一,广泛应用于一次性塑料消费品、食品包装、聚氯乙烯、儿童玩具、医疗器具、化妆品、清洁剂及香味剂等领域。在中国,DEHP是生产和消耗最大的通用型增塑剂。因此,具有环境内分泌干扰物拟雌激素作用的DEHP的安全问题越来越受到重视。人群流行病学研究表明,PAEs暴露与儿童肥胖密切相关。无论在经济发达国家或发展中国家,肥胖和超重都正以惊人速度在全球范围内迅速增长,已构成21世纪全球医学和公共卫生的严重问题。令人关注的是儿童期的超重和肥胖近年来也呈迅猛上升势头。我国目前超重、肥胖儿童已超过1200万,占世界“胖孩儿”的十三分之一,这表明中国儿童期肥胖已进入快速流行期,如不及时预防控制,很快会发展到发达国家的更高水平。但是,目前国内外学术界对孕期DEHP暴露致子代肥胖的研究开展相对较晚,研究报道也十分局限。目的:本研究通过构建小鼠染毒模型,评估孕期暴露DEHP对子代肥胖的影响,利用代谢组学方法构建代谢谱,筛选差异代谢小分子,为DEHP可能作为一种潜在的环境致肥胖因子诱导子代肥胖发生提供新的线索和理论依据。方法:1.通过采用不同的剂量(0.2,2,20mg/kg/d)对8周龄雌性ICR小鼠于交配前7天灌胃染毒至母鼠生产(28天),以研究不同剂量DEHP对子代小鼠肥胖的影响;2.通过核磁共振(nuclear magnetic resonance imaging,MRI)、糖耐量试验(Intraperitoneal glucose tolerance test,ip GTT)、胰岛素耐量试验(Intraperitoneal insulin resistance test,ip ITT)、代谢笼监测等方法评估DEHP孕期暴露致子代小鼠肥胖的表型;3.通过代谢组学筛选DEHP孕期暴露致子代肥胖小鼠肝脏组织关键差异代谢小分子和代谢通路,构建差异代谢谱,为DEHP孕期暴露致子代小鼠肥胖提供新的生物代谢标志物和理论依据。结果:1.母鼠灌胃染毒28天后,各剂量组子代雌鼠/雄鼠平均每笼每天摄食无显著差异。DEHP处理组子鼠体重在12周龄时,低、中、高剂量组雄性小鼠体重显著高于对照组,差异具有统计学意义,低剂量组尤为显著(P=0.0008,P<0.05);而雌性组别在12周龄,中剂量组子鼠体重显著高于对照组,差异具有统计学意义(P=0.0020,P<0.05);2.12周龄低剂量处理组雄鼠葡糖糖耐量水平和胰岛素耐量水平未见显著差异,而体脂比(P=0.0003,P<0.05)、血清总胆固醇(Total cholesterol,TC)(P=0.0079,P<0.05)、高密度脂蛋白(High-density lipoprotein,HDL-C)(P=0.0190,P<0.05)、低密度脂蛋白(Low-density lipoprotein,LDL-C)(P=0.0392,P<0.05)、血糖(Glucose,GLU)水平(P=0.0014,P<0.05)均高于对照组,白天产热低于对照组(P=0.0443,P<0.05),并且子代雄鼠肝脏组织中有脂肪滴存在和聚积,脂肪细胞明显大于对照组;而雌性子鼠中剂量处理组糖耐量水平(P=0.0108,P<0.05)、体脂比(P=0.0094,P<0.05)显著高于对照组,而胰岛素耐量水平与对照组相比未见统计学差异。3.代谢组学分析,DEHP孕期低剂量和中剂量暴露分别有46和44种代谢小分子具有显著差异(P<0.05),其中胸苷、N-乙酰谷氨酸、胸腺嘧啶、肌苷、8-羟基脱氧鸟苷5种差异代谢小分子在两组间均发生了改变;利用Metabo Analyst 3.0数据库对代谢小分子进行代谢通路富集分析,结果显示共有8条代谢通路在低剂量子代雄鼠和中剂量子代雌鼠肝脏中均发生显著改变,分别是茶酚生物合成、嘧啶代谢、嘌呤代谢、烟酸和烟酰胺代谢、甾体激素、柠檬酸循环、蛋氨酸代谢和酪氨酸代谢通路。结论:1.DEHP孕期暴露可以导致子代小鼠体重明显增加、腹部脂肪垫蓄积、甘油三酯和血糖等代谢指标异常,这种效应在低剂量雄性子代小鼠中更为明显。2.DEHP孕期暴露会影响子代小鼠肝脏代谢小分子的改变,嘧啶、嘌呤等代谢通路的异常等,揭示了孕期DEHP暴露对肥胖子代肝脏代谢谱的影响。该研究将为DEHP可能作为一种潜在的环境致肥胖因子诱导子代肥胖发生提供了新的线索和理论依据。