【摘 要】
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目的:拟除虫菊酯类农药是重要的环境内分泌干扰物之一,其在环境中的半衰期长,长期不易降解,危害严重。氯氰菊酯（CYP）是一种二型拟除虫菊酯杀虫剂,在害虫防治领域应用广泛。CYP通过干扰激素的合成、分泌、转运、结合和消除作用,可导致内分泌系统和生殖系统功能异常。既往流行病学研究探讨了孕期CYP暴露与妊娠结局的关系,结果并不一致。有研究表明,孕妇在妊娠期接触CYP与胎儿出生体重降低相关,但也有研究发现二
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目的:拟除虫菊酯类农药是重要的环境内分泌干扰物之一,其在环境中的半衰期长,长期不易降解,危害严重。氯氰菊酯（CYP）是一种二型拟除虫菊酯杀虫剂,在害虫防治领域应用广泛。CYP通过干扰激素的合成、分泌、转运、结合和消除作用,可导致内分泌系统和生殖系统功能异常。既往流行病学研究探讨了孕期CYP暴露与妊娠结局的关系,结果并不一致。有研究表明,孕妇在妊娠期接触CYP与胎儿出生体重降低相关,但也有研究发现二者之间没有相关性。拟除虫菊酯能够穿过胎盘,直接对胎儿的发育产生影响。胎盘作为孕期特有的器官,对妊娠状态的维持和胎儿的发育至关重要。妊娠期胎儿的营养获取以及代谢交换,都依赖于胎盘的存在。胎盘结构发育不良或功能障碍会导致各种妊娠并发症的发生。目前关于妊娠期CYP暴露引发胎儿宫内生长受限的胎盘机制仍不清楚。甲状腺激素能够调节怀孕期间的代谢过程,影响胚胎生长和发育。现有证据表明,胎盘的形成和功能受到甲状腺激素的影响,甲状腺功能紊乱可能导致宫内生长受限和流产等妊娠并发症的发生。妊娠期CYP暴露是否通过干扰甲状腺激素和甲状腺激素受体引起胎儿宫内生长受限及其相关的胎盘机制尚不明确。本研究主要目的是明确孕期CYP暴露对胎儿宫内发育的影响,并进一步探讨CYP导致胎儿宫内生长受限的胎盘机制。研究方法:1.为建立妊娠期暴露于氯氰菊酯的孕鼠模型,将孕0天（G0）的9周龄Wistar雌鼠随机分为4组,孕全程（GD 0-GD 17）每天记录体重,并给予母鼠CYP灌胃处理。四组分别为:（1）玉米油对照组（CYP-0）;（2）5mg/kg CYP暴露组（CYP-5）;（3）20mg/kg CYP暴露组（CYP-20）以及（4）50mg/kg CYP暴露组（CYP-50）。于GD 18全部剖杀,记录着床数、活胎数、死胎数、仔鼠体重以及对应的胎盘重量,并计算宫内生长受限（IUGR）发生率。留取母鼠血清、胎盘及仔鼠组织。2.HE染色观察比较胎盘组织形态学变化。ELISA检测母鼠血清及仔鼠组织甲状腺激素水平。RT-PCR检测胎盘组织甲状腺激素受体、甲状腺激素转运体、脱碘酶以及相关生长因子的基因表达。Western blot检测胎盘组织IGF1R-PI3K-AKT信号通路的蛋白水平。结果:1.CYP暴露组的仔鼠重量随着CYP浓度的升高逐渐降低,呈剂量依赖性。与对照组相比,20mg/kg和50mg/kg CYP暴露组的胎儿宫内生长受限（IUGR）发生率明显升高,5mg/kg和50mg/kg CYP暴露组的胎盘重量明显降低。2.GD18天时,与对照组相比,CYP暴露组母鼠TSH和TT4水平升高,TT3无差异;仔鼠TSH水平升高,TT3水平下降,TT4无差异。3.胎盘HE染色观察到,与对照组相比,20mg/kg和50mg/kg CYP暴露组胎盘组织的迷路区面积比例明显下降。4.与对照组相比,各CYP暴露组胎盘组织甲状腺激素转运体OATP1c1的基因表达均显著下调,50mg/kg CYP暴露组胎盘组织脱碘酶2（Dio2）和脱碘酶3（Dio3）基因表达上调,各CYP暴露组胰岛素样生长因子1（IGF1）和胎盘生长因子（PGF）的基因表达均明显下调,20mg/kg和50mg/kg CYP暴露组IGF1受体（IGF1R）的基因表达明显下调。5.与对照组相比,20mg/kg和50mg/kg CYP暴露组胎盘组织甲状腺激素受体α（TRα）的蛋白表达水平明显降低,各CYP暴露组胎盘组织PI3K的蛋白磷酸化水平均显著下调,50mg/kg CYP暴露组IGF1R和AKT的蛋白磷酸化水平下调。结论:孕期氯氰菊酯暴露可能通过干扰胎盘甲状腺激素受体表达,抑制IGF1RPI3K-AKT信号通路的蛋白磷酸化水平,从而导致子代宫内生长受限。
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