Leber先天性黑曚（Leber congenital amaurosis,LCA）是最早发病的一类具有致盲性的遗传性视网膜疾病（Inherited retinal dystrophies,IRD）,以1岁之前的严重视觉损伤和视网膜电流图波形熄灭为主要临床特征,主要遗传方式是常染色体隐性遗传。迄今为止,在中国以及其他国家已经报道了28个与LCA相关的已知致病基因,主要包括CRB1、RDH12、RIPGRIP1和CEP290等。LCA具有高度的遗传异质性和表型异质性,复杂的基因突变类型和临床表现使LCA的诊断难度加大。目的:探究中国西部区域汉族人群的Leber先天性黑曚（LCA）的主要分子遗传学和临床特征,筛查中国人群LCA中已知致病基因的突变频谱和新的突变位点。探索分子遗传学特征和临床表型之间的相关性,为临床诊断和治疗奠定更多的信息基础。方法:1、2009年至2019年,在遗传性视网膜疾病（IRD）队列中,筛选出严格定义的LCA患者37例74眼。进行标准化的相关信息收集和整理,其中包括知情同意书签署,患者及家系成员基本信息采集,家系图谱绘制。分析家系的患病情况和地域分布特点等。2、设计以195个已知的IRD致病基因作为靶序列的捕获芯片,通过靶向二代测序（Next-generation sequencing,NGS）筛选突变,进行Sanger测序验证和分离分析,在家系成员和200名正常对照组中进行新位点验证,运用生物信息学技术分析新突变的致病性。3、对37例LCA患者74眼进行全面的临床检查,包括最佳矫正视力（Best Corrected Visual Acuity,BCVA）,视野（Visual Field,VF）,闪光视觉诱发电位（Flash Visual Evoked Potential,FVEP）,闪光视网膜电图（Flash Electroretinogram,FERG）,多焦视网膜电图（Multi-focal Electroretinogram,mf ERG）,眼底彩照,眼底荧光血管造影（Fundus Fluorescein Angiography,FFA）和光学相干断层扫描（Optical Coherence Tomograpy,OCT）,总结临床特征,结合致病基因结果分析患者临床表型和基因型的相关性。结果:1、本研究采用NGS技术,以195个IRD相关致病基因作为特异性基因靶序列的捕获芯片在37例LCA患者中,有34例患者检测出具有已知的LCA基因,突变检出率为91.9%。2、本研究共检测出47个突变位点,其中检测出的8种基因都是与LCA相关的已知基因,即CRB1,RDH12,RPGRIP1,CEP290,GUCY2D,RPE65,LCA5和AIPL1。首次发现21个新突变位点,新突变位于CRB1,RDH12,RPGRIP1和CEP290基因,预测为具有致病性。在200名正常对照者中未发现新的突变。3个最高频突变的基因分别是CRB1（27.0%）,RDH12（24.3%）和RPGRIP1（18.9%）。3、CRB1和RPGRIP1基因在中国西部LCA患者突变频谱中占主要比例。这两个基因所占比例和在中国其他区域的比例也相似,而中国西部LCA患者中与RDH12相关的LCA的比例更大。4、本次研究中的LCA患者37名大部分视力较差,其中21名患者为低视力,15名患者为盲,眼底形态不同,呈现圆形、骨细胞样或者网格样色素,伴或不伴黄斑萎缩,电生理检查提示视觉功能受损严重。5、与CRB1相关的LCA临床特征是周边视网膜色素的眼底。RDH12相关的LCA临床表现为黄斑萎缩。与RPGRIP1相关的LCA的眼底变化与视觉功能损失的程度不一致。CEP290以及RPE65相关的LCA眼底外观基本正常或白点样色素。结论1、严格的临床诊断标准结合NGS技术有助于LCA检出率的提高。2、本研究完成了37名患者LCA致病基因筛查,共检测出47个突变等位基因,首次发现21个新突变,扩大了中国人群LCA的突变频谱。3、中国西部LCA患者中与RDH12相关的LCA的比例比其他区域大,揭示了LCA致病基因的地域分布和种族分布差异。4、本次研究首次分析了中国西部区域人群中LCA突变频谱的基因型及临床表型的关系。筛查出了新的突变位点,但是未发现新的临床表型。这丰富了LCA遗传学研究内容,为遗传咨询和基因疗法补充了必要的信息。