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背景:蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)是高致死率和致残率的中枢神经系统血管性疾病。大量研究证实早期脑损伤(early brain injury,EBI)是造成SAH患者预后不良的主要原因。EBI的机制复杂,包括血肿机械损伤、脑灌注压下降、血液成分毒性作用、脑水肿、氧化应激、炎性反应、神经细胞凋亡坏死等。临床治疗中通过单一机制干预早期脑损伤无法取得满意治疗效果。因此寻找在SAH后可同时调控多种损伤机制的因子或因素显得愈发重要。国际最新研究表明糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation end-product,RAGE)可同时介导炎性反应,调控细胞凋亡与自噬,参与神经修复。同时,RAGE的多种配体被证实参与SAH后脑损伤的病理生理过程。我们推测RAGE在SAH后早期脑损伤的发生发展中起到一定的作用。目前文献中尚无关于RAGE在SAH后早期脑损伤中作用的报道。因此,本课题针对RAGE在SAH后的表达时程及其在早期脑损伤中的潜在作用机制进行研究。方法:本课题分别建立SAH体内及体外模型,首先运用Western blotting、real-time PCR、免疫组织化学染色及免疫荧光技术在SAH后不同时间点观察RAGE表达水平的变化及其细胞定位。然后根据体内体外实验中RAGE的表达情况,使用其特异性抑制剂FPS-ZM1针对RAGE进行下调,运用Western blotting、酶联免疫吸附实验(ELISA)、免疫组化及免疫荧光技术检测核因子-κB(NF-κB)、TNF-α及IL-1β等炎性因子的表达变化及小胶质细胞的活化水平变化来明确RAGE在SAH后炎性反应中的作用及机制。然后,采用Flouro-JadeB、Nissl染色及流式细胞术分别从体内体外模型中观察下调RAGE后神经细胞损伤情况。为明确RAGE在SAH后神经损伤中的具体作用机制,我们进一步采用Western blotting、免疫荧光技术检测凋亡相关因子(caspase-3、Bcl-2、Bax)及自噬相关因子(LC3、beclin-1)的表达变化。最后,为明确下调RAGE对大鼠SAH后神经功能的影响,我们检测了大鼠脑组织含水量及神经功能评分的变化。结果:体内及体外实验结果均表明:RAGE在SAH后表达水平均较对照组明显增高,同时RAGE的表达见于神经元及小胶质细胞中。SAH后抑制RAGE可显著降低NF-κB及其下游炎性因子TNF-α和IL-1β的蛋白水平,并显著抑制小胶质细胞的活化。提示RAGE可能通过激活NF-κB及调控小胶质细胞介导SAH后的炎性反应。进一步研究发现,使用特异性抑制剂下调RAGE的表达后神经细胞损伤加重,抑制RAGE引起神经细胞凋亡增加,自噬减少。最后,体内实验发现抑制RAGE可显著减轻SAH后1天大鼠脑水肿,改善神经功能,但不能改善SAH后3天大鼠脑组织水肿及神经功能。结论:本课题通过体内、体外实验证实:SAH后RAGE的表达水平显著增高,并在SAH后早期脑损伤中发挥"双向作用",一方面通过NF-kB促进炎性反应引起脑损伤,另一方面通过调控凋亡与自噬减少神经细胞死亡起到脑保护作用。本课题的发现有助于进一步了解SAH后早期脑损伤的具体机制,也提示通过干预RAGE来治疗SAH可能存在潜在的局限性。