天然产物因其具有来源广、结构新颖、毒性较低等特点,被视为新药研发中先导化合物发掘的重要来源。本篇论文中提到的微管菌素(Tubulysin)及Pretubulysin均是从粘细菌中提取分离得到的具有抗肿瘤活性的一类天然产物。Tubulysin类化合物由于其手性中心较多,使得合成路线较复杂,并且存在着产量低,分子量大等缺陷。而Pretubulysin作为其前体化合物,结构简化而活性与其相当。因此,通过现代药物设计学原理,在Tuv部分用酰胺键代替碳碳单键,引入氢键受体与供体,设计、合成一系列基于Pretubulysin结构的化合物,以克服其不足之处。对其体外抗肿瘤活性进行初步评价,并结合计算机辅助药物设计软件SYBYL进行分子对接打分评估,同时基于课题组前期工作对其构效关系进行进一步探究总结。本论文以Pretubulysin为先导化合物,修饰合成了四类共16个化合物,均为新化合物。合成路线为以丙酮酸乙酯为原料经过溴代,与硫脲反应成环,得到2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯。经过氨基上Boc保护基,酯水解,得到游离羧酸,再分别与苯乙胺、甲胺、L-苯丙氨酸乙酯及苄胺缩合得到二肽类化合物,然后在三氟乙酸作用下脱掉Boc保护基,与N-Fmoc-N-甲基-L-缬氨酸缩合得到结构类似三肽类化合物,再在哌啶作用下脱掉Fmoc保护基,得到裸露的二级胺,最后可以与羧酸类进行缩合反应,或是与含有不同取代基的苯基异氰酸酯直接反应,得到最终目标化合物。且目标化合物的结构均经核磁共振氢谱、碳谱,或者高分辨质谱等方法确定。用MTT法探究化合物在体外对KB、MCF-7癌细胞的抗肿瘤活性,其中部分化合物表现出对癌细胞一定程度的生长抑制作用。运用计算机辅助药物设计软件SYBYL对目标化合物进行分子对接打分。依据化合物在体外的抗肿瘤活性实验结果与分子对接打分结果相一致,构效关系可以总结为:在氮端Mep部分用含有取代基的芳香环取代时,含有供电子基的基团对活性是有益的;无取代基的含杂原子的芳香环活性稍低;在Tup部分连接甲胺的活性比连接体积较大的基团,如苯乙胺、苯丙氨酸乙酯稍低。