【摘 要】
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目的 帕金森病是全球第二大神经退行性病,被认为是环境因素与遗传因素共同作用的结果。近年来,大气污染被认为与帕金森病形成有关,然而其致病性与毒性机制还很不清晰。方法 建立原代大鼠中脑神经细胞-胶质细胞混合培养体系,同时建立单纯原代中脑神经细胞与单纯胶质细胞培养体系。超细炭黑与鱼藤酮分别或同时处理上述培养体系。通过免疫组化(酪氨酸羟化酶)检测多巴胺神经元死亡,通过细胞内外活性氧自由基检测确定NADPH
【机 构】
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北京大学公共卫生学院劳动卫生与环境卫生系
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目的 帕金森病是全球第二大神经退行性病,被认为是环境因素与遗传因素共同作用的结果。近年来,大气污染被认为与帕金森病形成有关,然而其致病性与毒性机制还很不清晰。方法 建立原代大鼠中脑神经细胞-胶质细胞混合培养体系,同时建立单纯原代中脑神经细胞与单纯胶质细胞培养体系。超细炭黑与鱼藤酮分别或同时处理上述培养体系。通过免疫组化(酪氨酸羟化酶)检测多巴胺神经元死亡,通过细胞内外活性氧自由基检测确定NADPH氧化酶激活状况；MAC-1与NADPH氧化酶基因敲除鼠用于检测MAC-1受体与NADPH氧化酶在多巴胺神经元死亡中的作用。结果 超细炭黑与农药鱼藤酮均能引起剂量依赖性的多巴胺神经毒性,不过超细炭黑毒性剂量阈值较高,需要50或100μg/cm2才能引起显著的多巴胺神经毒性。然而非毒性剂量的超细炭黑(10μg/cm2)可以和2nM的鱼藤酮产生显著的毒性协同作用。多种培养体系的毒性实验表明小胶质细胞在其中有重要作用,其中NADPH氧化酶的激活对此协同毒性至关重要。研究表明,超细炭黑能够增加NADPH氧化酶各亚基(gp91phox,p47phox与p40phox)表达,同时通过表面受体MAC-1促进亚基p47与p67转膜从而最终激活NADPH氧化酶活性,从而显著提高鱼藤酮所致的NADPH氧化酶活性,导致氧化损伤产生协同的神经毒性效应。结论 超细炭黑与鱼藤酮能够协同性激活小胶质细胞的氧化自由基产生,从而导致多巴胺神经元的氧化损伤。本研究描绘了超细炭黑的自身神经毒性以及与农药鱼藤酮的协同神经毒性,阐述了超细碳颗粒物在帕金森病发生发展中可能的作用与机制,为大气污染物在帕金森病中的毒性作用奠定研究基础。
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