双酚A(BPA)是一种雌激素干扰剂,主要用于聚碳酸酯,环氧树脂的生产中。人类直接或间接从食物中摄取BPA,因此食物是人类BPA暴露的主要来源。 BPA会引起各种健康问题,如肥胖、内分泌紊乱、癌症、行为异常等。目的：本研究旨在探究发育期BPA暴露对SD鼠海马树突棘形成的影响、相关机理以及慢性BPA暴露对成年鼠行为的影响及表观遗传学机制。方法：发育期BPA暴露剂量为50μg/kg/d、250μg/kg/d、500μg/kg/d,暴露时间为SD鼠出生7-14天。离体暴露剂量为10nM、100nM、1μM、10μM,DIV14 BPA暴露2小时。慢性BPA暴露子鼠自母鼠怀孕开始接受BPA暴露一直到成年,在其第8周进行旷场试验,1 2周时进行水迷宫实验。结果：发育期BPA暴露实验表明,BPA可损伤海马CA1及DG区树突棘形成,表现在树突棘密度下降,树突棘头部变小。另外,Wnt7a表达下降,Wnt5a表达上升,β-catenin磷酸化程度升高,外源性Wnt7a细胞因子可修复BPA造成的树突棘损伤并降低β-catenin的磷酸化水平。慢性BPA暴露旷场试验结果显示,BPA对SD鼠自主活动的影响具有性别差异,并且与剂量密切相关。 1 mg/L BPA可导致雄鼠出现多动现象,而高剂量BPA并未导致雄鼠多动。两种剂量的BPA对雌鼠没有产生显著影响。水迷宫实验发现BPA暴露后雌、雄鼠的空间记忆受到一定程度的损伤,Golgi-cox染色实验发现海马CA1区树突棘密度显著下降。慢性BPA暴露使多巴胺受体DRD4、多巴胺转运体DAT1的蛋白及mRNA水平都显著下降。高剂量BPA暴露使组蛋白乙酰化水平显著升高。雄鼠高剂量组去乙酰化酶HDAC1明显降低。 BPA暴露后,雄鼠MeCP2显著升高,雌鼠MeCP2显著降低。结论：BPA可能通过靶点Wnt7a降低β-catenin的稳定性并损伤树突棘形成及成长。树突棘对学习记忆非常重要；DRD4及DAT1表达降低是低剂量BPA致雄鼠多动的一个可能因素,但不是主要原因；高剂量BPA并未引起雄鼠多动可能与组蛋白乙酰化水平升高有关；BPA导致的雌雄鼠自主活动的性别差异可能与MeCP2有关。