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在药物研发早期阶段评价药物心血管毒性最常用的体外检测方法是评价药物对hERG的影响,hERG受影响主要会导致Tdp和QT延长。Tdp和QT延长导致的死亡约占药物诱发的心源性死亡的40%,药物引起的其它心源性死亡约占60%。现有的体外方法在评价药物诱发的除心律不齐以外(心肌损伤、心搏出量异常、出血或诱发血栓等)的心血管毒性方面还存在各种不足。虽然哺乳动物毒性评价实验可以更为全面地用多指标评价药物是否会诱发心血管毒性,但实验周期太长、费用高昂,药物失败的风险和成本都很高。因此,建立快速、高效、经济、可靠的方法从多个指标评价药物是否会诱发心血管毒性就十分重要。斑马鱼是近年来最受欢迎的重要模式生物之一,在药物研发领域的应用也日益广泛。早在1990年代,斑马鱼的心血管系统发育特征就已经被科学家进行了深入研究,研究表明,斑马鱼心血管系统的发育与人高度相似,虽然斑马鱼时单心房单心室,但其心脏结构及功能与人高度保守。同时,由于斑马鱼具有透明易观察等优点,开始被大量应用于心血管疾病研究和药物心血管毒性评价当中。2003年,Langheinrich等首先公开证实临床导致QT间隙延长的药物会引起斑马鱼严重的心率不齐。之后,Milan等用斑马鱼评价了100种小分子化合物的心血管毒性,发现在23种临床会上引起QT间隙延长的药物中,有22均会导致斑马鱼心动过缓和房室传导阻滞,预测准确率超过95%。2006年,Milan等人开创了成年斑马鱼心电图测量方法,并评价了一些已上市药物对斑马鱼心脏复极化的影响。2009年,Chan等首先建立了在斑马鱼上进行无创测量心跳规律的方法。Park等通过比较15种药物对斑马鱼心跳、hERG偏振以及例子内流改变的影响,证实斑马鱼模型能够预测药物引起的与心动过缓相关的毒性。2013年,Dhillo等建立了对斑马鱼幼鱼进行无创心电图测量的方法,并评价5种已知药物对斑马鱼心电图的影响。我们用斑马鱼模型评价了9种已上市药物的心血管毒性,通过6项评价指标的分析(心率、心节律、心包膜水肿、血液循环、出血和血栓形成),证实斑马鱼模型在心血管毒性预测方面你具有非常好的敏感性和特异性。美国FDA和欧洲EMA已经接受用斑马鱼心血管毒性评价数据进行药物临床申报: