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（兰西哈三联制药有限公司）
摘 要：本文主要将4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮（2）及其2-[（2S）-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，还有3-（2H）-二酮（3）作为主要论述对象，当相关实验人员经过开环反应以后所得到双（三氯甲基）碳酸酯羰基化的物质，并且通过甲胺脱加以保护，最终和5-氯-2-噻吩甲酰氯经酰胺化经过相关反应而获得利伐沙班这种物质，所具有的总收率大概在76.8%的范圍，并且其结果是通过1HNMR与MS进行确证的。
关键词：利伐沙班；双（三氯甲基）碳酸酯；合成
所谓利伐沙班，是国外公司研制出来的一种抑制剂，并且是在20008期间正式上市的。商品名字叫做Xarelto，主要的作用是对患有深静脉血栓的行程抑或是肺栓塞的行程起到了抑制的作用。利伐沙班能够对游离及其结合的Xa因子都能够实现有针对性的达到抑制的效果，当患者经过口服以后就能够快速的吸收，并且生物利用率可以保持大概80%左右，药效较为持久。基于此，本文笔者以某些研究人员的合成路线作为主要论述对象，对利伐沙班的合成工艺进行了完善，从而得到更优质的药品。
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
仪器：Varian-400MHz核磁共振仪、BüchiB-540型熔点仪、Agilent1200型高效液相色谱仪、Thermo Finnigan LCQAdvantage质谱仪。
试剂：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、双（三氯甲基）碳酸酯、40%甲胺、5-氯-2-噻吩甲酸、甲苯、四氢呋喃（以上试剂均为CP）；N，N′-二甲基甲酰胺（DMF）、三乙胺（AR）。
1.2 实验步骤
1.2.1 2-（（2R）-2-羟基-3-{[4-（3-氧代-4-吗啉基）苯基]氨基}丙基）-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮（4）的合成。500mL三口烧瓶中加入21.56g（0.11mol）4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮（2），26.82g（0.13mol）2-[（2S）-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3-（2H）-二酮（3）与240mL异丙醇，机械搅拌，体系为悬浊状。升温至回流反应10h，反应体系先澄清后有白色固体析出，TLC监控反应完毕。降至室温后抽滤，滤饼以异丙醇（15mL×3）洗涤，真空干燥得39.20g白色固体，收率93.8%，m.p.213～215℃。
1.2.2 4-{4-[（5S）-5-（氨基甲基）-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮（6）的合成
于500mL三口瓶中分别加入33.02g（78.30mmol）5，300mL乙醇与36.50g（0.47mol）40%甲胺水溶液，机械搅拌，升温至回流反应2h，TLC监控反应完毕，减压蒸馏浓缩，粗产物直接用于下一步反应。
1.2.3 5-氯-2-噻吩甲酰氯（7）的的合成
相关人员是在250mL的容器中添加的5-氯-2-噻吩甲酸是15.29g，还要具备催化量DMF，要有双（三氯甲基）碳酸酯11.16g及其甲苯00mL，当经过相关实验人员充分搅拌以后加热到大概110℃回流，在经过1.5h反应对其溶剂进行除去，这样做的目的是为下一步反应创造有利条件。
1.2.4 利伐沙班（1）的的合成
于250mL三口瓶中加入上述制备的粗产品6与110mL四氢呋喃，搅拌溶解，5℃下加入9.51g（94.0mmol）三乙胺，再滴加已制备的5-氯-2-噻吩甲酰氯，30min滴加完毕后于30℃搅拌1.5h，TLC监控反应完毕。减压蒸除溶剂，得淡黄色固体，加250mL水打浆1h后抽滤，滤饼用以水（30mL×3）洗涤，转移至烧瓶后，再以200mL乙醇打浆1h，抽滤，滤饼用乙醇（20mL×3）洗涤，真空干燥得26.56g白色固体，纯度99.2%（HPLC）收率86.9%（以5计），m.p.229.5～232.7℃。1HNMR（400MHz，DMSO），δ：8.97（t，J=5.6Hz，1H），7.67（d，J=4.0Hz，1H），7.54（d，J=8.8Hz，2H），7.39（d，J=8.8Hz，2H），7.18（d，J=4.0Hz，1H），4.87～4.79（m，1H），4.22～4.12（m，3H），3.96（t，J=4.4Hz，2H），3.84（m，1H），3.70（t，J=5.2Hz，2H），3.60（t，J=5.2Hz，2H）；MS-ESI（m/Z）：458.2[M+23]+。
2 结果与讨论
2.1 化合物4的合成
在相关文献中，相关实验人员使用乙醇-水（v/v=9/1）当做混合溶剂，并且在反应的时候会形成诸多的乙醇和相应的3开环杂质，所以3要使用較多的数量，这样就会在某种程度上致使花费较高的成本，操作起来也较为繁琐。当笔者乙醇-水换成了异丙醇以后，就可以在某种程度上简化了实验环节，并且减少了3的投料数量到1.2eq左右，有着显著的回收率。
相关实验人员依据相关内容所描述的实验方式及其实验环境，将化合物2和相关化合物3的原料所具有的配比情况进行优化，并对其反映收率所产生的影响进行仔细的观察，所得到原料配比对开环反应收率的影响请看表1。
从以上图表可以看出，随着化合物3投料量大幅度的提升下，所得到的产物回收率也呈现出慢慢上升的状态。相关实验人员在把投料比大于1.0∶1.2以后，所得到的目标产物收率没有明显的改变，在对其反应所花费的成本极其收率进行充分考虑以后，投料比控制在n（2）：n（3）=1.0：1.2的范围为宜。
2.2 化合物5的合成
依据相关文献中主要以N，N′-二羰基咪唑（CDI）上羰基形成噁唑环，不仅会产生较大的投料量，而且在分批操作的时候较为繁琐，反应时间不断，CDI的价格昂贵，致使成本不能最大程度起到节约资金的作用。对此，笔者在本文中主要采取价格适度并且具有环保性的双（三氯甲基）碳酸酯（BTC）双（三氯甲基）碳酸酯（BTC）把N，N′-二羰基咪唑替换掉，这样不仅在操作的时候较为方便，而且也会得到较高的回收率大概在94.3%的范围内。
3 结论
通过以上内容的论述，可以得知：相关试验人员主要将4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮、2-[（2S）-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1及其3-（2H）-二酮当做相关原料，经历一系列流程和酰胺化不断反应以后就能够获得利伐沙班，并且收率能够保持在76.8%的范围内，而HPLC所得到的纯度通常控制在99.2%左右。为了最大程度不适用价格较为昂贵的试剂，起到节约资金的作用，产物在分离的情况下尝试提取纯度，相关实验人员操作简单，并且不会对环境产生过多的污染，在工业化生产中较为合适。
参考文献
[1]戴川，赵圣轩，陈宇瑛.4-（4-氨基苯基）-3-吗琳酮的合成[J].华西药学杂志，2015（06）.
[2]卫金强，郑登宇，曹胜华，丁小东.利伐沙班中间体的合成工艺研究[J].化学研究与应用，2015（05）.
[3]陈诚，潘振涛，罗文俊，钟为慧.利伐沙班的合成工艺研究[J].精细化工中间体，2015（01）.
摘 要：本文主要将4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮（2）及其2-[（2S）-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，还有3-（2H）-二酮（3）作为主要论述对象，当相关实验人员经过开环反应以后所得到双（三氯甲基）碳酸酯羰基化的物质，并且通过甲胺脱加以保护，最终和5-氯-2-噻吩甲酰氯经酰胺化经过相关反应而获得利伐沙班这种物质，所具有的总收率大概在76.8%的范圍，并且其结果是通过1HNMR与MS进行确证的。
关键词：利伐沙班；双（三氯甲基）碳酸酯；合成
所谓利伐沙班，是国外公司研制出来的一种抑制剂，并且是在20008期间正式上市的。商品名字叫做Xarelto，主要的作用是对患有深静脉血栓的行程抑或是肺栓塞的行程起到了抑制的作用。利伐沙班能够对游离及其结合的Xa因子都能够实现有针对性的达到抑制的效果，当患者经过口服以后就能够快速的吸收，并且生物利用率可以保持大概80%左右，药效较为持久。基于此，本文笔者以某些研究人员的合成路线作为主要论述对象，对利伐沙班的合成工艺进行了完善，从而得到更优质的药品。
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
仪器：Varian-400MHz核磁共振仪、BüchiB-540型熔点仪、Agilent1200型高效液相色谱仪、Thermo Finnigan LCQAdvantage质谱仪。
试剂：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、双（三氯甲基）碳酸酯、40%甲胺、5-氯-2-噻吩甲酸、甲苯、四氢呋喃（以上试剂均为CP）；N，N′-二甲基甲酰胺（DMF）、三乙胺（AR）。
1.2 实验步骤
1.2.1 2-（（2R）-2-羟基-3-{[4-（3-氧代-4-吗啉基）苯基]氨基}丙基）-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮（4）的合成。500mL三口烧瓶中加入21.56g（0.11mol）4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮（2），26.82g（0.13mol）2-[（2S）-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3-（2H）-二酮（3）与240mL异丙醇，机械搅拌，体系为悬浊状。升温至回流反应10h，反应体系先澄清后有白色固体析出，TLC监控反应完毕。降至室温后抽滤，滤饼以异丙醇（15mL×3）洗涤，真空干燥得39.20g白色固体，收率93.8%，m.p.213～215℃。
1.2.2 4-{4-[（5S）-5-（氨基甲基）-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮（6）的合成
于500mL三口瓶中分别加入33.02g（78.30mmol）5，300mL乙醇与36.50g（0.47mol）40%甲胺水溶液，机械搅拌，升温至回流反应2h，TLC监控反应完毕，减压蒸馏浓缩，粗产物直接用于下一步反应。
1.2.3 5-氯-2-噻吩甲酰氯（7）的的合成
相关人员是在250mL的容器中添加的5-氯-2-噻吩甲酸是15.29g，还要具备催化量DMF，要有双（三氯甲基）碳酸酯11.16g及其甲苯00mL，当经过相关实验人员充分搅拌以后加热到大概110℃回流，在经过1.5h反应对其溶剂进行除去，这样做的目的是为下一步反应创造有利条件。
1.2.4 利伐沙班（1）的的合成
于250mL三口瓶中加入上述制备的粗产品6与110mL四氢呋喃，搅拌溶解，5℃下加入9.51g（94.0mmol）三乙胺，再滴加已制备的5-氯-2-噻吩甲酰氯，30min滴加完毕后于30℃搅拌1.5h，TLC监控反应完毕。减压蒸除溶剂，得淡黄色固体，加250mL水打浆1h后抽滤，滤饼用以水（30mL×3）洗涤，转移至烧瓶后，再以200mL乙醇打浆1h，抽滤，滤饼用乙醇（20mL×3）洗涤，真空干燥得26.56g白色固体，纯度99.2%（HPLC）收率86.9%（以5计），m.p.229.5～232.7℃。1HNMR（400MHz，DMSO），δ：8.97（t，J=5.6Hz，1H），7.67（d，J=4.0Hz，1H），7.54（d，J=8.8Hz，2H），7.39（d，J=8.8Hz，2H），7.18（d，J=4.0Hz，1H），4.87～4.79（m，1H），4.22～4.12（m，3H），3.96（t，J=4.4Hz，2H），3.84（m，1H），3.70（t，J=5.2Hz，2H），3.60（t，J=5.2Hz，2H）；MS-ESI（m/Z）：458.2[M+23]+。
2 结果与讨论
2.1 化合物4的合成
在相关文献中，相关实验人员使用乙醇-水（v/v=9/1）当做混合溶剂，并且在反应的时候会形成诸多的乙醇和相应的3开环杂质，所以3要使用較多的数量，这样就会在某种程度上致使花费较高的成本，操作起来也较为繁琐。当笔者乙醇-水换成了异丙醇以后，就可以在某种程度上简化了实验环节，并且减少了3的投料数量到1.2eq左右，有着显著的回收率。
相关实验人员依据相关内容所描述的实验方式及其实验环境，将化合物2和相关化合物3的原料所具有的配比情况进行优化，并对其反映收率所产生的影响进行仔细的观察，所得到原料配比对开环反应收率的影响请看表1。
从以上图表可以看出，随着化合物3投料量大幅度的提升下，所得到的产物回收率也呈现出慢慢上升的状态。相关实验人员在把投料比大于1.0∶1.2以后，所得到的目标产物收率没有明显的改变，在对其反应所花费的成本极其收率进行充分考虑以后，投料比控制在n（2）：n（3）=1.0：1.2的范围为宜。
2.2 化合物5的合成
依据相关文献中主要以N，N′-二羰基咪唑（CDI）上羰基形成噁唑环，不仅会产生较大的投料量，而且在分批操作的时候较为繁琐，反应时间不断，CDI的价格昂贵，致使成本不能最大程度起到节约资金的作用。对此，笔者在本文中主要采取价格适度并且具有环保性的双（三氯甲基）碳酸酯（BTC）双（三氯甲基）碳酸酯（BTC）把N，N′-二羰基咪唑替换掉，这样不仅在操作的时候较为方便，而且也会得到较高的回收率大概在94.3%的范围内。
3 结论
通过以上内容的论述，可以得知：相关试验人员主要将4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮、2-[（2S）-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1及其3-（2H）-二酮当做相关原料，经历一系列流程和酰胺化不断反应以后就能够获得利伐沙班，并且收率能够保持在76.8%的范围内，而HPLC所得到的纯度通常控制在99.2%左右。为了最大程度不适用价格较为昂贵的试剂，起到节约资金的作用，产物在分离的情况下尝试提取纯度，相关实验人员操作简单，并且不会对环境产生过多的污染，在工业化生产中较为合适。
参考文献
[1]戴川，赵圣轩，陈宇瑛.4-（4-氨基苯基）-3-吗琳酮的合成[J].华西药学杂志，2015（06）.
[2]卫金强，郑登宇，曹胜华，丁小东.利伐沙班中间体的合成工艺研究[J].化学研究与应用，2015（05）.
[3]陈诚，潘振涛，罗文俊，钟为慧.利伐沙班的合成工艺研究[J].精细化工中间体，2015（01）.