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doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2010.05.036
多发性骨髓瘤(MM)的主要治疗方法是化疗,但疗效不佳[1]。主要原因是缺乏理想的化疗方案,VAD方案具有见效快,对造血干细胞抑制轻,时间短,无肾功能损害不良反应,但地塞米松剂量大,易诱发或加重感染、胃十二指肠溃疡、出血等不良反应[2]。我们设想对改良的VAD(即VDAI)方案进行再改良形成VDAⅡ方案治疗MM。现将近6年来研究的情况报告如下。
资料与方法
2002年11月起对临床和血象、骨髓象检查符合于MM诊断标准[3]的病例按入院顺序进行编号(1～60),然后按完全随机分组法,把病例分成两组。A组病例治疗用VDAⅠ组治疗方案,B组病例治疗用VDAⅡ治疗方案。至2008年11月,52例MM患者完成两种方案治疗(A组26例,B组26例)可供近期疗效评价,余8例未能完成两种方案各1个疗程治疗,未纳入统计。A组男16例,女10例,年龄38～72岁,平均56岁。>50岁18例,Ⅱ期16例,Ⅲ期10例。B组男18例,女8例,年龄40～73岁,平均56岁,>50岁20例,Ⅱ期20例,Ⅲ期6例。
治疗方法:A组病例采用改良VAD方案即VDAⅠ方案长春新碱0.5mg/日,1～4天;阿霉素10mg/日;地塞米松20mg/日,1～4天,9～12天,17～20天。该方案与VDA:①地塞米松从40mg/日口服改为20mg/日静脉滴注,1～4天,9～12天,17～20天;②长春新碱、阿霉素静脉滴注时间从24小时改为3小时,间歇2周,开始第2个疗程治疗。B组病例采用再改良VAD方案即VDAⅡ(长春新碱0.5mg/日,1～4天,9～12天,17～20天,阿霉素10mg/日,1～4天,9～12天,17～20天;地塞米松19.5mg口服,1～4天,9～12天,17～20天。该方案与VDAⅠ方案有3点不同:①长春新碱、阿霉素从1～4天使用改为1～4天,9～12天,17～20天均使用;②长春新碱、阿霉素静脉滴注时间从3小时改为4小时;③地塞米松从20mg/日静脉滴注改为19.5mg/日,口服。
观察项目:每3天查血象1次,观察白细胞(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)。化疗前及每个疗程结束的第7天均作下列检查:①骨髓象:观察骨髓增生度、有核红细胞、粒系细胞、巨核细胞、浆细胞的数量;②摄骨损最严重部位的X线片比疗程前后骨损的变化;③检测生化全套指标(包括血清白/球蛋白、肌酐、尿素氮、肝功能电解质、硷性磷酸酶)、血沉、血清蛋白电泳、免疫球蛋白定量及电泳,并评价生活自理状态,标准根据文献。
疗效评定标准:①缓解:包括完全缓解(CR)和部分缓解(PR);②未缓解(NR):包括进步和无效。
统计学方法:X2检验和Fisher精确检验。
结 果
临床疗效:VDAⅡ方案治疗MM 1个疗程后,CR 4例(15.4%)、PR 14例(53.8%),有效率为69.2%;VDAⅠ方案CR 0例(0),PR 6例(23.1%),有效率为23.1%。两者比较差异明显(P<0.05)。
不良反应:不良反应中除肢端麻木外,其余均在停药2周内恢复。52例患者中,治疗前肾功能不全12例,经VDAⅡ方案治疗恢复正常4例。VDAⅠ方案治疗恢复正常2例,另外6例不变。40例原肾功能正常者,两种方案治疗肾功能仍保持正常。两组比较差异无统计学意义。
讨 论
多发性骨髓瘤是浆细胞异常增生的恶性肿瘤,其特征为骨髓浆细胞瘤和一株完整性的单克隆免疫球蛋白(IgG,IgA,IgD或IgE)或Bence Jones蛋白质(游离的单克隆性κ或γ轻链)过度增生,多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害,高钙血症,贫血,肾脏损害,而且对细菌性感染的易感性增高,正常免疫球蛋白的生成受抑。
VAD方案是近年来治疗MM疗效较佳的方案,但由于方案中地塞米松作为主要药物,剂量大(40mg/日,口服),对胃肠刺激非常明显,常诱发或加重消化性溃疡,致反酸、嗳气、上腹胀痛,甚至导致上消化道出血。地塞米松有兴奋中枢神经系统的作用,用量过大,许多患者出现失眠、多梦、烦躁甚至出现幻觉、自言自语、躁狂、妄想等精神紊乱症状。
笔者于1995～2001年用VAD方案治疗MM患者8例,4例出现严重溃疡,2例上消化道出血,8例有明显失眠、烦燥,出现幻觉、自言自语和躁狂各1例,6例患者因上述不良反应中断治疗。
1990～1991年我们降低地塞米松剂量(20mg/日),VDAⅠ方案并改为静脉滴注治疗MM患者7例,上述不良反应明显减轻,多数患者均能承受,但疗效明显下降,7例患者中仅有1例达到部分缓解,2例进步。
由此可见,经典VAD方案地塞米松的用量与疗效及不良反应均密切相关。按原方案地塞米松的用量多数患者无法忍受其不良反应。为解决这一矛盾,我们对VAD方案进行再改良,采用VDAⅡ方案,增加长春新碱、阿霉素用药次数,减少地塞米松的用量(20mg/日),以达到既提高疗效又减低不良反应的目的。
本研究显示,VDAⅡ方案明显优于VDAⅠ方案。VDAⅡ方案导致粒细胞,血小板减低的发生率、骨髓抑制率均高于VDAⅠ方案(P<0.05),显然与长春新碱、阿霉素用药次数增加抑制造血干细胞有关。但52例患者中的骨髓抑制,粒细胞、血小板减低均在化疗结束的2周内恢复,未见治疗相关性死亡,无化疗后诱导或加重血肌酐、尿素氮增高、肾功不全病例,治疗后肾功不全恢复正常者2/26例(7.6%)。再改良的VAD方案,具有疗效高,不良反应较轻、持续时间短的优点,是目前治疗MM较理想的方案之一。
参考文献
1 Kylye RA.Newer approaches to the therapy of multiple myeloma.Blood,1990,76:1678-1678.
2 梁广.内科进修医师必读.第2版.北京:科学出版社,1998:524-526.
3 张之南.血液病诊断及疗效标准.第2版.北京:科学出版社,1998:373-379.
多发性骨髓瘤(MM)的主要治疗方法是化疗,但疗效不佳[1]。主要原因是缺乏理想的化疗方案,VAD方案具有见效快,对造血干细胞抑制轻,时间短,无肾功能损害不良反应,但地塞米松剂量大,易诱发或加重感染、胃十二指肠溃疡、出血等不良反应[2]。我们设想对改良的VAD(即VDAI)方案进行再改良形成VDAⅡ方案治疗MM。现将近6年来研究的情况报告如下。
资料与方法
2002年11月起对临床和血象、骨髓象检查符合于MM诊断标准[3]的病例按入院顺序进行编号(1～60),然后按完全随机分组法,把病例分成两组。A组病例治疗用VDAⅠ组治疗方案,B组病例治疗用VDAⅡ治疗方案。至2008年11月,52例MM患者完成两种方案治疗(A组26例,B组26例)可供近期疗效评价,余8例未能完成两种方案各1个疗程治疗,未纳入统计。A组男16例,女10例,年龄38～72岁,平均56岁。>50岁18例,Ⅱ期16例,Ⅲ期10例。B组男18例,女8例,年龄40～73岁,平均56岁,>50岁20例,Ⅱ期20例,Ⅲ期6例。
治疗方法:A组病例采用改良VAD方案即VDAⅠ方案长春新碱0.5mg/日,1～4天;阿霉素10mg/日;地塞米松20mg/日,1～4天,9～12天,17～20天。该方案与VDA:①地塞米松从40mg/日口服改为20mg/日静脉滴注,1～4天,9～12天,17～20天;②长春新碱、阿霉素静脉滴注时间从24小时改为3小时,间歇2周,开始第2个疗程治疗。B组病例采用再改良VAD方案即VDAⅡ(长春新碱0.5mg/日,1～4天,9～12天,17～20天,阿霉素10mg/日,1～4天,9～12天,17～20天;地塞米松19.5mg口服,1～4天,9～12天,17～20天。该方案与VDAⅠ方案有3点不同:①长春新碱、阿霉素从1～4天使用改为1～4天,9～12天,17～20天均使用;②长春新碱、阿霉素静脉滴注时间从3小时改为4小时;③地塞米松从20mg/日静脉滴注改为19.5mg/日,口服。
观察项目:每3天查血象1次,观察白细胞(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)。化疗前及每个疗程结束的第7天均作下列检查:①骨髓象:观察骨髓增生度、有核红细胞、粒系细胞、巨核细胞、浆细胞的数量;②摄骨损最严重部位的X线片比疗程前后骨损的变化;③检测生化全套指标(包括血清白/球蛋白、肌酐、尿素氮、肝功能电解质、硷性磷酸酶)、血沉、血清蛋白电泳、免疫球蛋白定量及电泳,并评价生活自理状态,标准根据文献。
疗效评定标准:①缓解:包括完全缓解(CR)和部分缓解(PR);②未缓解(NR):包括进步和无效。
统计学方法:X2检验和Fisher精确检验。
结 果
临床疗效:VDAⅡ方案治疗MM 1个疗程后,CR 4例(15.4%)、PR 14例(53.8%),有效率为69.2%;VDAⅠ方案CR 0例(0),PR 6例(23.1%),有效率为23.1%。两者比较差异明显(P<0.05)。
不良反应:不良反应中除肢端麻木外,其余均在停药2周内恢复。52例患者中,治疗前肾功能不全12例,经VDAⅡ方案治疗恢复正常4例。VDAⅠ方案治疗恢复正常2例,另外6例不变。40例原肾功能正常者,两种方案治疗肾功能仍保持正常。两组比较差异无统计学意义。
讨 论
多发性骨髓瘤是浆细胞异常增生的恶性肿瘤,其特征为骨髓浆细胞瘤和一株完整性的单克隆免疫球蛋白(IgG,IgA,IgD或IgE)或Bence Jones蛋白质(游离的单克隆性κ或γ轻链)过度增生,多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害,高钙血症,贫血,肾脏损害,而且对细菌性感染的易感性增高,正常免疫球蛋白的生成受抑。
VAD方案是近年来治疗MM疗效较佳的方案,但由于方案中地塞米松作为主要药物,剂量大(40mg/日,口服),对胃肠刺激非常明显,常诱发或加重消化性溃疡,致反酸、嗳气、上腹胀痛,甚至导致上消化道出血。地塞米松有兴奋中枢神经系统的作用,用量过大,许多患者出现失眠、多梦、烦躁甚至出现幻觉、自言自语、躁狂、妄想等精神紊乱症状。
笔者于1995～2001年用VAD方案治疗MM患者8例,4例出现严重溃疡,2例上消化道出血,8例有明显失眠、烦燥,出现幻觉、自言自语和躁狂各1例,6例患者因上述不良反应中断治疗。
1990～1991年我们降低地塞米松剂量(20mg/日),VDAⅠ方案并改为静脉滴注治疗MM患者7例,上述不良反应明显减轻,多数患者均能承受,但疗效明显下降,7例患者中仅有1例达到部分缓解,2例进步。
由此可见,经典VAD方案地塞米松的用量与疗效及不良反应均密切相关。按原方案地塞米松的用量多数患者无法忍受其不良反应。为解决这一矛盾,我们对VAD方案进行再改良,采用VDAⅡ方案,增加长春新碱、阿霉素用药次数,减少地塞米松的用量(20mg/日),以达到既提高疗效又减低不良反应的目的。
本研究显示,VDAⅡ方案明显优于VDAⅠ方案。VDAⅡ方案导致粒细胞,血小板减低的发生率、骨髓抑制率均高于VDAⅠ方案(P<0.05),显然与长春新碱、阿霉素用药次数增加抑制造血干细胞有关。但52例患者中的骨髓抑制,粒细胞、血小板减低均在化疗结束的2周内恢复,未见治疗相关性死亡,无化疗后诱导或加重血肌酐、尿素氮增高、肾功不全病例,治疗后肾功不全恢复正常者2/26例(7.6%)。再改良的VAD方案,具有疗效高,不良反应较轻、持续时间短的优点,是目前治疗MM较理想的方案之一。
参考文献
1 Kylye RA.Newer approaches to the therapy of multiple myeloma.Blood,1990,76:1678-1678.
2 梁广.内科进修医师必读.第2版.北京:科学出版社,1998:524-526.
3 张之南.血液病诊断及疗效标准.第2版.北京:科学出版社,1998:373-379.