叶酸片联合阿托伐他汀钙片对高同型半胱氨酸血症患者颈总动脉内膜中层厚度影响的长期观察

来源 :中国医药科学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:jiayunhe
下载到本地 , 更方便阅读
声明 : 本文档内容版权归属内容提供方 , 如果您对本文有版权争议 , 可与客服联系进行内容授权或下架
论文部分内容阅读
  [摘要] 目的 探讨叶酸片联合阿托伐他汀钙片能否对延缓高同型半胱氨酸血症(HCY)患者颈总动脉内膜中层增厚产生协同疗效。 方法 选取高HCY患者90例,随机分为三组,每组30例。联合组给予叶酸片和阿托伐他汀钙片治疗,他汀组给予阿托伐他汀钙片治疗,叶酸组给予叶酸片治疗。观察三组在治疗前后不同时间点上,颈总动脉内膜中层厚度(IMT)、血浆HCY、血总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、甘油三酯(TG)以及超敏C反应蛋白(hsCRP)的变化情况。 结果 在治疗后的各观察时间点上组间比较,联合组的血浆HCY水平较叶酸组,均无明显降低(P>0.05);联合组的血TC、LDL、TG水平较他汀组,均无统计学意义(P>0.05)。在治疗后24个月观察时间点上组间比较:联合组的IMT小于他汀组(P<0.05),联合组的IMT小于叶酸组(P<0.05)。 结论 叶酸联合阿托伐他汀钙片能明显降低高同型半胱氨酸血症患者血同型半胱氨酸水平和血脂水平,联合治疗减少颈总动脉内膜中层厚度的远期效果更显著,更有利于延缓动脉粥样硬化。
  [关键词] 叶酸;阿托伐他汀钙;同型半胱氨酸;颈动脉;中层内膜厚度
  [中图分类号] R543.4 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616(2017)06-11-05
  [Abstract] Objective To study the synergistic effect of folic acid tablets in combination with atorvastatin calcium tablet to common carotid artery intima-media thickness(CCA-IMT) of patients with hyperhomocysteinemia. Methods 90 patients with high HCY were randomly divided into three groups,30 cases in each group.Patients in joint group were treated with folic acid tablets and atorvastatin calcium,patients in statin group were treated with atorvastatin calcium, patients in folic acid group were treated with folic acid tablets.The common carotid artery intima-media thickness (IMT),plasma HCY,blood total cholesterol(TC),low-density lipoprotein cholesterol (LDL),triglycerides (TG) and hypersensitive c-reactive protein (hsCRP) changes of the three groups at different time points before and after treatment were observed. Results After treatment,the comparison of each observation point was as follows:Compared with the folic acid group,there were no significantly decreased on plasma HCY levels of joint group(P>0.05).Compared with the statin group, there were no significantly decreased on blood TC,LDL,TG level of joint group(P>0.05).24 months after treatment group,comparison between observation time point was as follows:IMT of joint group was less than that of statin group(P<0.05),the IMT of joint group was less than that of folic acid group(P<0.05). Conclusion Folic acid tablets in combination with atorvastatin calcium tablet can obviously reduce homocysteine levels in patients with blood homocysteine levels and blood lipid levels.Combination therapy to reduce the forward of the common carotid artery intima-media thickness effect is more prominent,and it is more conducive to postpone sclerosis of arterial congee appearance.
  [Key words] Folic acid;Atorvastatin calcium;Homocysteine;Carotid artery;Middle membrane thickness
  隨著社会的发展,缺血性心脏病及脑血管疾病已成为全球的第一、二位的死亡原因,而缺血性心
  脏病及脑血管疾病共同的病理基础是动脉粥样硬化。动脉粥样硬化形成的病理生理过程是脂质成分(以胆固醇为主)在动脉壁的沉积。研究显示,血清总胆固醇水平与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关[1]。高同型半胱氨酸(HCY)血症可引起血管内皮功能损害[2],其已成为继高血压高血脂糖尿病吸烟肥胖等因素之后,动脉粥样硬化的又一独立危险因子[3]。高胆固醇血症和高同型半胱氨酸血症叠加将加速全身动脉粥样硬化的发生及发展。作为全身动脉的组成部分,颈动脉粥样硬化程度对全身动脉病变发生有着重要的参考价值,并与心脑血管疾病的发生有着很强的相关性[4],尤其颈动脉内膜中层厚度(IMT)是反映动脉硬化的敏感特异性指标。颈动脉IMT能够独立预测心脑血管病事件[5]。因此,颈动脉彩超作为一种无创性的检查,适用于检测颈动脉IMT,而颈总动脉IMT由于容易获得并且可重复性高,临床上常用的观察指标。通过测量治疗前后颈总动脉IMT变化,判定治疗效果。本研究旨在通过观察高HCY患者治疗前后血浆HCY、血脂水平和颈总动脉IMT的变化,了解叶酸片联合阿托伐他汀钙片能否对延缓或逆转高HCY患者颈总动脉IMT抗动脉粥样硬化产生协同疗效。现报道如下。   1 资料与方法
  1.1 一般资料
  选取2014年6~12月就诊我院的高HCY患者90例。入选标准:(1)空腹血浆同型半胱氨酸水平高于15.0?mol/L;(2)年龄45~75岁;(3)高血压;(4)未服用或未规范服用叶酸和(或)他汀类药物;(5)经本院伦理委员会审核,全体入选患者签署知情同意书。排除标准:(1)急性冠脉综合症;(2)急性心力衰竭;(3)急性脑卒中;(4)急性炎症;(5)明确的心脑血管病史;(6)总胆固醇(TC)>6.5mmol/L;(7)颈总动脉IMT≥1.6mm;(8)严重的肝肾功能不全。终止试验标准:(1)因研究对象要求,而非医学原因中止治疗(如受试者或家属撤回知情同意书等);(2)严重不良事件,如急性冠脉综合征、严重肝肾功能损害等。入选的90例患者男52例,女38例,年龄46~75岁,随机分为三组:联合组30例,男17例,女13例,平均年龄(62.5±9.2)岁;他汀组30例,男17例,女13例,平均年龄(59.7±10.1)岁;叶酸组30例,男18例,女12例,平均年龄(60.7±10.5)岁。三组患者在性别、年龄、吸烟史、饮酒史、高血压水平及病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
  1.2 研究方法
  入选病例常规低盐低脂饮食,适度锻炼,并根据病情需要予以相关治疗,如降压等。联合组给予叶酸片(北京斯利安药业有限公司,H10970079)0.8mg+阿托伐他汀钙片(立普妥,辉瑞制药有限公司,H20051408)20mg每日1次,晚餐后半小时口服;他汀组给予阿托伐他汀钙片20mg每日1次,晚餐后半小时口服;叶酸组给予叶酸片0.8mg每日1次,晚餐后半小时口服,所有病例连续治疗24个月。每6个月随访1次,随访24个月。
  1.3 观察指标
  于治疗前、治疗后6、12、18及24个月5个时间点观察下列指标:(1)颈总动脉内膜中层厚度:采用GE VIVIS6彩色多普勒超声仪,探头频率10MHz,对颈总动脉IMT测定:在距颈动脉分叉处近端2cm处检查颈总动脉段IMT,每点测定6個数值,取其平均值。取左右颈总动脉IMT的平均数即为IMT。判断标准:颈动脉IMT>1.0mm为内膜增厚,IMT>1.5mm视为斑块形成。(2)血浆HCY,CHOL,LDL-C,TG,采用西门子ADVIA1800生化仪检测;血清hs-CRP,采用HEALES QR1000检测。
  1.4 统计学处理
  选择SPSS19.0软件进行统计学处理。计量资料以()表示,采用t检验,计数资料以百分比表示,采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。
  2 结果
  2.1 治疗前后各组颈总动脉IMT的比较
  治疗前,联合组、他汀组和叶酸组的颈总动脉IMT、血浆HCY、血脂指标(TC、LDL、TG)、血清hs-CRP比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。
  2.2 治疗后各组IMT水平比较
  联合组治疗后6、12、18及24个月的IMT均小于治疗前(P<0.01);治疗后各观察时间点之间的比较情况如下:12个月小于6个月(P<0.05),18个月小于12个月(P<0.05),24个月小于18个月(P<0.05)。他汀組:治疗后6、12、18及24个月的IMT均小于治疗前(P<0.01);治疗后各观察时间点之间的比较情况如下:12个月小于6个月(P<0.05),18个月小于12个月(P<0.05),24个月较18个月无明显减小(P>0.05)。叶酸组治疗后6、12、18的IMT较治疗前均无明显减小(P>0.05),治疗后24个月的IMT小于治疗前(P<0.05);治疗后各观察时间点之间的比较情况如下:12个月较6个月,18个月较12个月,24个月较18个月,均无明显减小(P>0.05)。组间比较:在治疗后6、12、18个月观察时间点上,联合组的IMT较他汀组均无明显减少(P>0.05);在治疗后24个月观察时间点上,联合组的IMT小于他汀组(P<0.05);在治疗后6个月观察时间点上,联合组的IMT较叶酸组无统计学意义(P>0.05),他汀组的IMT较叶酸组无统计学意义(P>0.05);在治疗后12、18、24个月观察时间点上,联合组的IMT均小于与叶酸组(P<0.01),他汀组的IMT均小于叶酸组(P<0.01)。见图1。
  2.3 各组血浆HCY水平比较
  联合组治疗后6、12、18及24个月的血浆HCY水平均低于治疗前(P<0.01);治疗后各观察时间点之间的比较情况如下:12个月低于6个月(P<0.05),18个月低于12个月(P<0.05),24个月低于18个月(P<0.05)。他汀组:治疗后6、12、18及24个月的血浆HCY水平均低于治疗前(P<0.05);治疗后各观察时间点之间的比较情况如下:12个月较6个月,18个月较12个月,24个月较18个月,均无统计学意义(P>0.05)。叶酸组:治疗后6、12、18及24个月的血浆HCY水平均低于治疗前(P<0.01); 治疗后各观察时间点之间的比较情况如下:12个月低于6个月(P<0.05),18个月低于12个月(P<0.05),24个月低于18个月(P<0.05)。组间比较:在治疗后的各观察时间点上,联合组的血浆HCY水平较叶酸组,均无统计学意义(P>0.05);在治疗后的各观察时间点上,联合组的血浆HCY水平均低于他汀组(P<0.01),叶酸组的血浆HCY水平均低于他汀组(P<0.01)。见图2。
  2.4 各组血TC、LDL、TG水平比较
  各组血TC、LDL、TG水平比较均低于治疗前(P<0.01);治疗后各观察时间点之间的比较情况如下:12个月低于6个月(P<0.05);18个月较12个月,24个月较18个月,均无明显降低(P>0.05)(见图3 ~ 5)。治疗后6、12、18及24个月血TC、LDL、TG水平均低于治疗前(P<0.01);治疗后各观察时间点之间的比较情况如下:12个月低于6个月(P<0.05);18个月较12个月,24个月较18个月,均无明显降低(P>0.05)。叶酸组:治疗后6、12、18及24个月的血TC、LDL、TG水平较治疗前,均无明显降低(P>0.05)。治疗后各观察时间点之间的比较情况如下:12个月较6个月,18个月较12个月,24个月较18个月,均无明显降低(P>0.05)。组间比较:在治疗后的各观察时间点上,联合组的血TC、LDL、TG水平较他汀组,均无明显降低(P>0.05);在治疗后的各观察时间点上,联合组的血TC、LDL、TG水平均低于叶酸组(P<0.01),他汀组的血TC、LDL、TG水平均低于叶酸组(P<0.01)。见图3~5)。   2.5 治疗前后各组血清hsCRP水平的比较
  联合组、他汀组和叶酸组在治疗后6、12、18及24个月血清hsCRP水平较治疗前,均无明显降低(P>0.05)。各组治疗后12个月较6个月,18个月较12个月,24个月较18个月,血清hsCRP水平均无明显降低(P>0.05)。在治疗后的各观察时间点上,三组两两组间比较,血清hsCRP水平均无明显降低(P>0.05)。见图6。
  2.5 不良反应
  他汀组出现1例患者治疗后第3周出现乏力,检测肝功能、肌酶及电解质均正常,治疗后第5周后乏力症状缓解。
  3 讨论
  动脉粥样硬化的病理变化为动脉内膜下脂质沉积,伴平滑肌细胞等增殖向内膜下移位,导致内膜增厚,逐步發展,形成动脉粥样硬化性斑块[6]。同时,内膜增厚引起血流减慢、血流减少甚至阻断而促进病灶处脂质沉积[7],加速了粥样斑块的形成[8]。而高HCY通过产生过氧化物及氧自由基,对血管内皮产生较大的毒性作用,可引起血管内皮功能损害,也可通过引起低密度脂蛋白聚集和沉淀,使动脉壁弹性发生改变;同时,HCY能刺激动脉平滑肌细胞的增长,使其正常功能受到干扰,导致组织纤维化及变硬;HCY的升高也会使血小板存活期缩短,粘附性和聚集性增高,影响凝血和纤溶系统等以上三种途径相互作用进一步促进动脉粥样硬化的形成最终引发心脑血管疾病[2,9]。叶酸作为一种人体不能合成的维生素,从食物或药物中摄取,其在细胞内可转化为N5-甲基四氢叶酸,作用于蛋氨酸循环,使HCY在蛋氨酸合成酶的作用下,以维生素B12为辅因子,以N5-甲基四氢叶酸为甲基供体,甲基化生成蛋氨酸,由此降低HCY的浓度。这一过程可在所有体细胞中进行[2]。动脉粥样硬化形成中沉着的脂质主要为胆固醇、高三酰甘油等,尤其高胆固醇对动脉粥样硬化的影响较大。临床研究表明多种他汀类物质均会对颈动脉动脉粥样硬化斑块造成影响,但阿托伐他汀是一种疗效确切的调脂药物[10]。阿托伐他汀钙:(1)主要通过竞争性地抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-COA)还原酶及甲基戊二酰辅酶 A 还原酶,从而阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径,降低胆固醇水平[11],从而减少泡沫细胞形成,减小脂质核心,延缓斑块进展,从而发挥抗动脉硬化作用;(2)减少粥样斑块局部的炎症反应;(3)抑制CRP诱导的抵抗素表达上调,起到抗炎、抗动脉硬化作用;(4)降低抵抗素,能减少血管细胞黏附分子1、内皮细胞等因子的释放,减少血管内皮功能的损害,稳定纤维帽;(5)该药物还能负反馈上调LDL受体的表达,加快LDL的摄取和清除速度,进而降低血清TC、LDL含量,从而发挥抗动脉硬化的作用[12-14]。同时,LDL作为合成 TG 的载体,也可以有效降低TG的水平。国内外相关研究及文献报道均分别肯定叶酸、阿托伐他汀钙能延缓甚至逆转颈动脉内的粥样斑块[15]。本研究中,在治疗后的各观察时间点上组间比较:联合組的血浆HCY水平较叶酸组,均无明显降低(P>0.05)。这表明叶酸片联合阿托伐他汀钙片与单独服用叶酸片比较,降低HCY水平相当,未因联合用药而降低或增强降HCY效果。联合组的血TC、LDL、TG水平较他汀组,均无明显降低(P>0.05)。这表明叶酸片联合阿托伐他汀钙片与单独服用阿托伐他汀钙片比较,降低血脂水平相当,未因联合用药而降低或增强降血脂效果。在治疗后24个月观察时间点上组间比较:联合组的IMT小于他汀组(P<0.05)联合组的IMT小于与叶酸组(P<0.01)。叶酸片联合阿托伐他汀钙片,与单独服用叶酸片或阿托伐他汀钙片比较,减小IMT远期效果更优。由此可见,经长期联合治疗,叶酸片和阿托伐他汀钙片在降低颈总动脉IMT抗动脉粥样硬化上具有协同作用,可能与HCY和血脂水平共同降低产生的叠加效应有关。此外,在治疗后各观察时间点上,各组血清hs-CRP水平较治疗前,均无明显降低(P>0.05);三组两两比较,血清hs-CRP水平均无明显降低(P>0.05)。可能由于入选患者均已排除急性心脑血管事件等,治疗前血清hs-CRP水平较低;其次,血清hs-CRP水平受多因素影响,变化大且迅速,而本研究时间跨度大,因此,治疗前后血清hs-CRP水平无明显降低。
  综上所述,叶酸片联合阿托伐他汀钙片能明显降低高同型半胱氨酸血症患者血同型半胱氨酸水平、血脂水平,与单独服用叶酸片或阿托伐他汀钙片比较,联合治疗减小颈总动脉内膜中层厚度远期效果更显著,更有利于延缓或阻止动脉粥样硬化的发展。该方案具有临床应用价值。
  [参考文献]
  [1] 徐延敏,李广平.他汀类药物在心脑血管疾病防治中的临床循证医学证据[J].中国现代神经疾病杂志,2009,9(1):26-30.
  [2] 李芙蓉,谢春苹.叶酸对H型高血压同型半胱氨酸水平和颈动脉内膜中层厚度的影响[J].中国药学经济学,2013,8(3):137-139.
  [3] 徐钏铭,华为民,徐献群.脑梗死患者高同型半胱氨酸血症的临床研究与分析[J].现代中西医结合杂志,2012,21(4):429,450.
  [4] 顾琛琛,李青,郭立志.颈总动脉内中膜厚度及内径在动脉硬化中的诊断价值[J].天津医药,2010,38(8):660-661.
  [5] Ohira T,Shahar E,Iso H,et al.Carotid artery wall thickness and risk ofstroke subtypes:the atherosclerosis risk in communities study[J].Stroke,2010,42(56):397-403.
  [6] 唐雅玲,黄韬,冬毕华.载脂蛋E基因敲除鼠不同部位动脉粥样硬化病变病理形态学分析[J].临床与实验病理学杂志,2011,27(7):742-745.
  [7] 李馨,司良毅,高云华.高频超声检测颈动脉内膜-中层厚度及外周血管内皮功能评价动脉粥样硬化[J].中国超声医学志,2004,20(1):42-44.   [8] 邱菊辉,王贵学,雷道希.血流动力学与动脉粥样硬化斑块的稳定性及其机制[J].中国动脉硬化杂志,2009,17(6):495-497.
  [9] 黄楚泉,张圳锐,吴少波.脑梗死与血浆同型半胱氨酸水平及颈动脉粥样硬化的相关性研究[J].中国实用神经疾病雜志,2012,15(19):3-6.
  [10] 李克明,王文林,吕永恒阿托伐他汀对动脉粥样硬化大鼠主动脉内膜增生的影响及与树突细胞分布的关系[J].中国老年学杂志,2011,31(21):4153-4155.
  [11] Sadeghi R,Asadpour-Piranfar M,Asadollahi M,et al. The effects of different doses of atorvastatin on serum lipid profile,glycemic control,and liver enzymes in patients with ischemic cerebrovascular accident[J].ARYA atherosclerosis,2014,10(6):298-304.
  [12] Kawanami D,Maemura K,Takeda N,et al.Direct reciprocal effects of resistin and adiponectin on vascular endothelial cells:A new insight into adipocytokine-endothelial cell interactions[J]. Biochem Biophys Res Commun,2004,314(2):415-419.
  [13] Hayden MS,Ghosh S.Shared principles in NF-kappaB signaling [J].Cell,2008,132(3):344-362.
  [14] 李曉玲,张博,张雯静,等.阿托伐他汀钙联合糖皮质激素对多发性硬化疗效的动态观察[J].中国免疫学杂志,2014,30(9):1236-1239.
  [15] 张玲娣,陆明荣,鲁春晓.阿托伐他汀对颈动脉粥样硬化斑块的影响观察[J].中国药业,2014,23(3):91-92.
  (收稿日期:2017-01-28)
其他文献
学年学分制产生于学年制向学分制的过渡阶段,既具有学年制和学分制的特征,又不同于学年制和学分制的管理。通过实践探索,提出优化培养方案、完善选课制、完善辅导员制、探索
近年来AutoCAD技术飞速发展,在公路设计中的应用十分广泛,文章就绘制公路缓和曲线及里程桩的标注和加文字注解等几方面进行阐述。
目前我国期刊出版的增刊几乎都未编序号,相关标准或规范也没有编序号的要求。GB/T 3179-2009《期刊编排格式》对此作出了明确规定:"增刊应单独编序号。一卷(年)内若只出版1期增刊
目的观察盐酸氮卓斯汀鼻喷剂与地氯雷他定联合治疗过敏性鼻炎的疗效。方法随机选取我院2017年4月~2018年4月接收的68例过敏性鼻炎患者为本次研究对象,在征得患者家属以及患者
目的探讨中草药黄芩苷对人乳腺癌细胞株MCF-7的作用及此作用存在的内在机制。方法 0μmol/L(NC)、50μmol/L、100μmol/L、150μmol/L、200μmol/L、250μmol/L的黄芩苷作用
目的评估消毒供应室的风险管理,研究消毒供应室风险防范的有效措施。方法收集本院消毒供应室出现的不良风险事件,针对事件发生的具体情况制定出相应的风险防范措施并实行,在