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【摘 要】 目的 观察窄谱中波紫外线联合他克莫司软膏治疗局限性硬皮病的临床疗效。方法：将61例局限性硬皮病患者随机分为2组。治疗组32例用窄谱中波紫外线（NB-UVB）联合0.01%他克莫司软膏治疗，对照组29例积雪苷霜软膏外用。2组均连续治疗12周后，比较治疗前后皮肤硬度积分及临床疗效观察。 结果：两组病人治疗后皮肤硬度积分均较治疗前显著降低，治疗组有效率62.5%，对照组为41.3%，治疗组疗效优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：窄谱中波紫外线联合他克莫司软膏治疗局限型硬皮病临床疗效明显，不良反应小。
【关键词】 局限性硬皮病 窄谱中波紫外线 他克莫司
【中图分类号】 R242 【文献标识码】 A 【文章编号】 1671-5160（2014）09-0018-01
局限性硬皮病也称硬斑病，是一种以局限性皮肤及皮下组织纤维化、硬化、最后发生萎缩为特征的疾病。本病病因未明，可能与多种因素有关。目前尚无特效疗法，也没有特定的治疗指南。目前多采用糖皮质激素外用等治疗，方法局限，效果不佳。本研究采用窄谱中波紫外线（NB-UVB）光疗联合他克莫司软膏外用，以积雪苷霜软膏为对照组，对局限性硬皮病患者进行了治疗及随访观察，结果报告如下。
1 材料与方法
1.1 一般资料
收集2009年4月至2012年5月就诊于我科门诊的61例局限性硬皮病患者，随机分为2组。治疗组32例，男19例，女13例，年龄18-56岁，平均年龄32.6岁，平均病程3.2年；对照组29例，男16例，女13例，年龄18-62岁，平均年龄41.2岁；平均病程2.9年。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 诊断标准
Peterson等[1]将局限型硬皮病分为以下5种类型：（1）斑块状硬皮病；（2）泛发性硬斑病；（3）大疱性硬斑病；（4）线状硬皮病；（5）深在性硬斑病。61例患者均符合上述分类诊断标准。
1.3 排除标准
（1）伴有严重肝肾疾病患者；（2）妊娠或哺乳期妇女；（3）光敏性疾病史；（4）近1月内接受糖皮质激素及其它系统用药；（5）紫外线治疗禁忌症。
1.4 治疗方法
治疗组患者接受NB-UVB（江苏科诺医疗器械KN-4004型紫外线照射仪）照射。峰值为311nm，强度为4.0mW/cm2，照射距离30cm，按照治疗仪使用说明书，充分暴露皮损及保护好周围正常皮肤。初始剂量0.3J/cm2，以后每次增加0.1J/cm2，至最小红斑量维持，每周照射3次。如出现疼痛性红斑或水疱，则待皮损消退后再行照射，照射剂量减少20%。同时每日两次外涂0.1%他克莫司软膏（商品名：普特彼）于患处，轻微按摩数分钟。总疗程12周。对照组积雪苷霜软膏（上海现代制药股份有限公司）外用，每日2次，连用12周。
1.5 疗效判定
皮肤硬度积分参照Steen VD评分法[2]，观察26个解剖部位的皮肤硬度，再根据硬化情况按0-4分评分。0分无硬化，1分轻度硬化，2分中度硬化，3分重度硬化，4分极度硬化。皮肤相对计分（%）=（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%。基本痊愈：皮肤相对计分>80%，显效：皮肤相对计分50%-80%，有效：皮肤相对计分20%-50%，无效：皮肤相对计分<20%。总有效率=（痊愈例数+显效例数）/总病例数。
1.6 统计学方法
采用SPSS10.0统计软件进行统计学分析，计量资料组内比较用配对t检验；组间比较用两样本均数t检验；计数资料采用卡方检验。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后皮肤硬度积分比较
表1示：两组病人治疗前后皮肤硬度积分均较治疗前有显著改善，治疗组改善更显著。（P<0.05）
表1 两组患者治疗前后皮肤硬度积分比较（x±s）
注：与本组治疗前比较：★P<0.05；与治疗组治疗后比较：△P<0.05
2.2 两组患者疗效比较
表2示，治疗组总有效率62.5%，对照组41.3%，两组总有效率比较差异有显著性意義。（P<0.05）
表2 两组患者疗效比较
2.3 不良反应
2例患者照射部位出现瘙痒，外用润肤霜后好转，不影响继续治疗。
3 讨论
局限性硬皮病是以真皮增厚或硬化伴皮下脂肪缺失为特征的一组疾病，好发于儿童和青年人。虽然不会象系统性硬皮病一样出现系统症状和雷诺现象，病程多自限，一般预后良好，但有些病例（如线状和深层病变）也可能会造成残疾和毁容。本病治疗较为困难，既往的一些治疗方法，如口服维生素E，苯妥英钠等，外用糖皮质激素，以及物理治疗（腊疗、 按摩）等，疗效均较有限。
NB-UVB其峰值为311nm，是紫外线中最有治疗效果的波段。它主要通过诱导T细胞凋亡，抑制朗格汉斯细胞递呈抗原和自然杀伤细胞的功能，减轻皮肤炎症反应，影响细胞免疫过程[3]。大量临床资料证实，光疗在局限性硬皮病治疗中的疗效值得肯定。因为能应用于全身，可以防止新发、潜在性皮疹的发生与发展。因此特别适合应用于泛发型及进展型局限性硬皮病的治疗。Kreufer等[4]报告用NB-UVB治疗硬斑病，每周3次，共8周，活检证实经NB-UVB治疗后皮肤厚度有显著的减轻。
他克莫司软膏作为外用的免疫调节剂，应用于临床已超过10年。它通过钙调磷酸酶脱磷酸，干扰细胞因子的表达，进而下调T淋巴细胞的激活。而T细胞的激活又涉及免疫反应的所有细胞和调节因子，这样就提供了一个有效的免疫抑制治疗[5]。而局限性硬皮病的细胞因子水平升高，导致成纤维细胞增殖，产生过量的胶原。因此他克莫司可抑制局限性硬皮病的进程。Kroft等[6]报告了外用0.1%他克莫司治疗10例硬斑病的观察，其结果在临床特征评分和用皮肤硬度计评分上他克莫司治疗部位皮损均比安慰剂组皮损有明显的改善。 本研究發现两组患者治疗前后皮肤硬度积分均较治疗前有改善，治疗组改善更显著，差异有统计学意义。NB-UVB照射联合他克莫司外用治疗32例局限型硬皮病患者，总有效率达62.5%。2例无效患者，1例系线状硬皮病，另1例系病程5年的患者。这可能与NB-UVB波长较短，对一些深达筋膜、肌肉的病例无效。而他克莫司对早期、炎症期皮损的疗效较好，而对萎缩性和瘢痕性皮损的疗效不佳。
NB-UVB照射联合他克莫司外用治疗局限性硬皮病临床疗效明显，治疗过程中未见明显的不良反应，安全有效。本研究病例有限，尚需大样本的临床观察进一步证实。
参考文献
[1]Peterson Ls， Nelson Am， Su Wp. Classification of morphed （localized scleroderma） [J]. Mayo Clin paoc，1995，70（11）1068-1076.
[2]Seeen Vd. D-penicillamine therapy in progressive Systemic Sclerosis：a restrospe ctive analy sis [J]. Ann Inter Med， 1982，97：652.
[3]Aufiero B M， Talwar H，Young C， et al. Narrow-band UVB induces atoptosis in human keratinocytes [J]. J Photochem Photpbiol B，2006，82：132-9.
[4]Kreuter A，Hyum J， Seucker M，et al. A randomized controlled study of low-dose uVA1，medium-dose uVA1 and narrowband uVB phototherapy in the treat ment of localized Sclerodenna [J].J Am Acad Permatoc，2006 54（3）：440-447.
[5]Pe Tran QH， Guay E， Chartier S， et al. Tacrolimus in dermatology [J]. J Cutan Mod Surg，2001 5（4）：329-335.
[6]Krofe EB，Groenevecd TJ，Seyger MM，et al. Efficacy of topical tacrolimus 0.1% in active plaguc morphea. Ran domized double-blind，emollient-controued piloe study [J]. Am J Clin Dermafoc，2009，10（3）：181-187.
【关键词】 局限性硬皮病 窄谱中波紫外线 他克莫司
【中图分类号】 R242 【文献标识码】 A 【文章编号】 1671-5160（2014）09-0018-01
局限性硬皮病也称硬斑病，是一种以局限性皮肤及皮下组织纤维化、硬化、最后发生萎缩为特征的疾病。本病病因未明，可能与多种因素有关。目前尚无特效疗法，也没有特定的治疗指南。目前多采用糖皮质激素外用等治疗，方法局限，效果不佳。本研究采用窄谱中波紫外线（NB-UVB）光疗联合他克莫司软膏外用，以积雪苷霜软膏为对照组，对局限性硬皮病患者进行了治疗及随访观察，结果报告如下。
1 材料与方法
1.1 一般资料
收集2009年4月至2012年5月就诊于我科门诊的61例局限性硬皮病患者，随机分为2组。治疗组32例，男19例，女13例，年龄18-56岁，平均年龄32.6岁，平均病程3.2年；对照组29例，男16例，女13例，年龄18-62岁，平均年龄41.2岁；平均病程2.9年。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 诊断标准
Peterson等[1]将局限型硬皮病分为以下5种类型：（1）斑块状硬皮病；（2）泛发性硬斑病；（3）大疱性硬斑病；（4）线状硬皮病；（5）深在性硬斑病。61例患者均符合上述分类诊断标准。
1.3 排除标准
（1）伴有严重肝肾疾病患者；（2）妊娠或哺乳期妇女；（3）光敏性疾病史；（4）近1月内接受糖皮质激素及其它系统用药；（5）紫外线治疗禁忌症。
1.4 治疗方法
治疗组患者接受NB-UVB（江苏科诺医疗器械KN-4004型紫外线照射仪）照射。峰值为311nm，强度为4.0mW/cm2，照射距离30cm，按照治疗仪使用说明书，充分暴露皮损及保护好周围正常皮肤。初始剂量0.3J/cm2，以后每次增加0.1J/cm2，至最小红斑量维持，每周照射3次。如出现疼痛性红斑或水疱，则待皮损消退后再行照射，照射剂量减少20%。同时每日两次外涂0.1%他克莫司软膏（商品名：普特彼）于患处，轻微按摩数分钟。总疗程12周。对照组积雪苷霜软膏（上海现代制药股份有限公司）外用，每日2次，连用12周。
1.5 疗效判定
皮肤硬度积分参照Steen VD评分法[2]，观察26个解剖部位的皮肤硬度，再根据硬化情况按0-4分评分。0分无硬化，1分轻度硬化，2分中度硬化，3分重度硬化，4分极度硬化。皮肤相对计分（%）=（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%。基本痊愈：皮肤相对计分>80%，显效：皮肤相对计分50%-80%，有效：皮肤相对计分20%-50%，无效：皮肤相对计分<20%。总有效率=（痊愈例数+显效例数）/总病例数。
1.6 统计学方法
采用SPSS10.0统计软件进行统计学分析，计量资料组内比较用配对t检验；组间比较用两样本均数t检验；计数资料采用卡方检验。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后皮肤硬度积分比较
表1示：两组病人治疗前后皮肤硬度积分均较治疗前有显著改善，治疗组改善更显著。（P<0.05）
表1 两组患者治疗前后皮肤硬度积分比较（x±s）
注：与本组治疗前比较：★P<0.05；与治疗组治疗后比较：△P<0.05
2.2 两组患者疗效比较
表2示，治疗组总有效率62.5%，对照组41.3%，两组总有效率比较差异有显著性意義。（P<0.05）
表2 两组患者疗效比较
2.3 不良反应
2例患者照射部位出现瘙痒，外用润肤霜后好转，不影响继续治疗。
3 讨论
局限性硬皮病是以真皮增厚或硬化伴皮下脂肪缺失为特征的一组疾病，好发于儿童和青年人。虽然不会象系统性硬皮病一样出现系统症状和雷诺现象，病程多自限，一般预后良好，但有些病例（如线状和深层病变）也可能会造成残疾和毁容。本病治疗较为困难，既往的一些治疗方法，如口服维生素E，苯妥英钠等，外用糖皮质激素，以及物理治疗（腊疗、 按摩）等，疗效均较有限。
NB-UVB其峰值为311nm，是紫外线中最有治疗效果的波段。它主要通过诱导T细胞凋亡，抑制朗格汉斯细胞递呈抗原和自然杀伤细胞的功能，减轻皮肤炎症反应，影响细胞免疫过程[3]。大量临床资料证实，光疗在局限性硬皮病治疗中的疗效值得肯定。因为能应用于全身，可以防止新发、潜在性皮疹的发生与发展。因此特别适合应用于泛发型及进展型局限性硬皮病的治疗。Kreufer等[4]报告用NB-UVB治疗硬斑病，每周3次，共8周，活检证实经NB-UVB治疗后皮肤厚度有显著的减轻。
他克莫司软膏作为外用的免疫调节剂，应用于临床已超过10年。它通过钙调磷酸酶脱磷酸，干扰细胞因子的表达，进而下调T淋巴细胞的激活。而T细胞的激活又涉及免疫反应的所有细胞和调节因子，这样就提供了一个有效的免疫抑制治疗[5]。而局限性硬皮病的细胞因子水平升高，导致成纤维细胞增殖，产生过量的胶原。因此他克莫司可抑制局限性硬皮病的进程。Kroft等[6]报告了外用0.1%他克莫司治疗10例硬斑病的观察，其结果在临床特征评分和用皮肤硬度计评分上他克莫司治疗部位皮损均比安慰剂组皮损有明显的改善。 本研究發现两组患者治疗前后皮肤硬度积分均较治疗前有改善，治疗组改善更显著，差异有统计学意义。NB-UVB照射联合他克莫司外用治疗32例局限型硬皮病患者，总有效率达62.5%。2例无效患者，1例系线状硬皮病，另1例系病程5年的患者。这可能与NB-UVB波长较短，对一些深达筋膜、肌肉的病例无效。而他克莫司对早期、炎症期皮损的疗效较好，而对萎缩性和瘢痕性皮损的疗效不佳。
NB-UVB照射联合他克莫司外用治疗局限性硬皮病临床疗效明显，治疗过程中未见明显的不良反应，安全有效。本研究病例有限，尚需大样本的临床观察进一步证实。
参考文献
[1]Peterson Ls， Nelson Am， Su Wp. Classification of morphed （localized scleroderma） [J]. Mayo Clin paoc，1995，70（11）1068-1076.
[2]Seeen Vd. D-penicillamine therapy in progressive Systemic Sclerosis：a restrospe ctive analy sis [J]. Ann Inter Med， 1982，97：652.
[3]Aufiero B M， Talwar H，Young C， et al. Narrow-band UVB induces atoptosis in human keratinocytes [J]. J Photochem Photpbiol B，2006，82：132-9.
[4]Kreuter A，Hyum J， Seucker M，et al. A randomized controlled study of low-dose uVA1，medium-dose uVA1 and narrowband uVB phototherapy in the treat ment of localized Sclerodenna [J].J Am Acad Permatoc，2006 54（3）：440-447.
[5]Pe Tran QH， Guay E， Chartier S， et al. Tacrolimus in dermatology [J]. J Cutan Mod Surg，2001 5（4）：329-335.
[6]Krofe EB，Groenevecd TJ，Seyger MM，et al. Efficacy of topical tacrolimus 0.1% in active plaguc morphea. Ran domized double-blind，emollient-controued piloe study [J]. Am J Clin Dermafoc，2009，10（3）：181-187.