探讨姨表近亲婚配的遗传性凝血因子Ⅻ(FⅫ)缺陷症家系的发病机制。
方法家系调查。2015年2月于温州医科大学温州市第三临床学院收治1例遗传性FⅫ缺陷症患者。经用活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血因子Ⅷ活性(FⅧ：C)、凝血因子Ⅸ活性(FⅨ：C)、凝血因子Ⅺ活性(FⅪ：C)、FⅫ活性(FⅫ：C)和FⅫ抗原(FⅫ：Ag)测定进行表型诊断。用DNA直接测序法分析先证者F12基因所有14个外显子、侧翼、5′和3′非翻译区及家系成员相应的突变位点区域，用反向测序证实所发生的突变。采用ClustalX－2.1－win软件分析突变氨基酸的保守性，同时采用四个生物信息学评分软件(PolyPhen－2，PROVEAN，SIFT和MutationTaster)分析突变对蛋白质功能的影响。
结果先证者及其弟弟APTT明显延长，分别为116.4 s和101.3 s；先证者父亲APTT略延长，为48.8 s，家系其他成员APTT无明显延长；先证者及其弟弟、父亲的FⅫ：C明显减低，分别为2.0%、2.0%和18.0%，FⅫ：Ag含量分别为1.0%、1.0%、和13.0%，表现为交叉反应物质(CRM)阴性。基因测序发现先证者及其弟弟的F12基因启动子区为46T/T型及14号外显子存在c.1681G>A(p.Gly542Ser)纯合突变；先证者父亲、母亲及儿子均存在c.1681G>A杂合突变，其中先证者父亲表现为46T/T型，其余二者均为46C/T型；先证者丈夫启动子区为C/C型，且无上述基因突变。ClustalX－2.1－win软件保守性分析结果表明，Gly542在同源物种间高度保守。四个生物信息学软件对该突变的预测结果一致：Polyphen－2评分(1.000分)、PROVEAN评分(－4.975分)均预示为有害突变；SIFT评分(0.00分)预示可影响蛋白质功能；Mutation Taster评分(0.999分)预示可引起相应疾病。
结论c．1681G>A(p.Gly542Ser)和46T/T与该遗传性FⅫ缺陷症家系FⅫ水平明显降低有关。(中华检验医学杂志，2018, 41：214－218)