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摘 要 口服抗肿瘤药物因服用方便，可以潜在提高生活质量等优势成为肿瘤治疗的发展趋势，然而，口服抗肿瘤药物的安全使用并未得到临床的足够重视，本文以1例晚期胃癌患者使用卡培他滨的药学监护过程为例，探讨临床药师如何在保证口服抗肿瘤药物的安全使用中发挥作用。
关键词 口服抗肿瘤药物 卡培他滨 药学监护
中图分类号：R730.53； R453 文献标识码：B 文章编号：1006-1533（2014）01-0022-03
化疗作为肿瘤治疗的重要和常用手段之一，在肿瘤治疗领域中有着至关重要的地位。近年来，口服抗肿瘤药物的种类和应用日益增多，但是其安全使用未得到足够的重视。一项2007年的调查显示[1]，美国47个综合癌症中心里，近1/4的中心没有正规程序来监测病人使用口服化疗药物。在过去的几年中，有10个中心报告至少发生一件与口服化疗药物相关的严重不良事件，有13个中心都报告了同一种类似的严重差错。对于口服抗肿瘤药物安全用药问题，本文以1例晚期胃癌患者使用卡培他滨的药学监护过程为例，探讨临床药师如何在保证口服抗肿瘤药物的安全使用中发挥作用。
1 患者概况
女性，77岁，身高158 cm，体重52 kg，体表面积1.51 m2。高血压病史10余年，2年前有过心绞痛病史，我院外科术前突发急性肺栓塞，青霉素过敏。2013年9月20日因胃癌我院外科行腹腔镜探查+胃癌D2根治术。术后病理诊断为全胃溃疡型低分化腺癌，术后分期T4aN3M1 IV期。患者术后恢复可，目前可进食半流质，现为进一步诊疗收治入院。
体温37℃；心率76 次/min；呼吸16 次/min；血压130/80 mmHg；美国东部肿瘤协作组（ Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况（performance status，PS）评分为1分。主要实验室检查：①血常规 红细胞3.68 x 1012/L，血红蛋白115 g/L，血小板194 x 109/L，白细胞4.05 x 109/L；②电解质 钠134 mmol/L，钾3.5 mmol/L，氯105 mmol/L；③肝功能 总胆红素14.4 ?mol/L，结合胆红素5.1 ?mol/L，总蛋白63 g/L，白蛋白30 g/L，丙氨酸转移酶30 U/L，门冬氨酸氨基转移酶27 U/L；④肾功能 肌酐102 ?mol/L，尿素7.4 mmol/L，尿酸317 ?mol/L；⑤心电图 窦性心动过缓及T波改变。
2 治疗
1）化疗方案 卡培他滨单药，剂量为1 000 mg/m2，2次/d（bid），连用14 d，每3周为1个周期。
2）药物治疗方案 卡培他滨1 500 mg口服，1～14 d bid。
3 药学监护
3.1 化疗方案选择分析
老年患者多数伴有不同程度的心脑血管疾病和肝肾功能减退，器官功能储备力下降，多药联合化疗方案往往使老年患者生活质量明显下降甚至生存期缩短。对于年龄较大、一般情况较差（ECOG PS评分≥2），不能耐受联合化疗的老年患者，可以考虑使用单一化疗药物延缓疾病进程，改善生活质量。卡培他滨是新一代口服氟尿嘧啶类药物，本身无细胞毒性，口服被小肠黏膜吸收后，先后在肝脏及肿瘤组织内转化为抗肿瘤活性药物5-FU，起到杀伤肿瘤细胞的作用[2]。由于卡培他滨在肿瘤组织中选择性活化，在肿瘤组织中浓度高于正常组织，这既能增加疗效又能减少了不良反应。REAL2和ML17032两项大型临床研究已经证实了卡培他滨可以替代5-FU治疗进展期胃癌[3]。胃癌临床实践指南2011（中国版）中，卡培他滨单药是治疗晚期胃癌的一线方案。对于该患者，选择卡培他滨单药化疗方案是合适的。
3.2 给药剂量调整
抗肿瘤药物治疗指数窄，因此比其他药物更易导致不良事件的发生。近年来，口服抗肿瘤药物的使用日益增加，但是其在老年患者中的药代动力学特征的研究的并不广泛。对于老年患者，适当的剂量调整不仅仅只考虑到年龄，更多的要考虑到多种合并症、年龄相关的生理学改变、药物基因组学等[4]。根据该老年患者体表面积计算其卡培他滨给药剂量是合适的，但是忽视了年龄相关的生理学改变。虽然其肾功能正常，但是根据Cockroft-Gault方程计算下来肌酐清除率为33.6 ml/min，属中度肾功能损害患者（基线肌酐清除率=30～50 ml/min）。当用单药化疗或联合化疗时，建议卡培他滨起始剂量减为标准剂量的75%，即750 mg/m2口服，bid。与医生沟通后用药方案调整为早1 000 mg，晚1 500 mg。
3.3 预防药物不良事件
多数抗肿瘤药物上市前的药物相互作用数据有限，上市后的监测就显得尤为重要。以卡培他滨为例，尽管上市前药物体外研究未发现卡培他滨及其代谢产物对肝脏中负责药物代谢的细胞色素P450（CYP450）酶活性具有抑制作用，但临床上屡见长期规律服用华法林患者在卡培他滨化疗期间发生严重出血事件，迄今为止已有多例卡培他滨与华法林因药物相互作用致临床明显出血病例报道[5]。鉴于该患者曾有肺栓塞病史，很有可能正在进行抗凝治疗。临床药师进一步询问患者用药史时发现，患者正在每晚一次服用华法林4.75 mg，不定期监测国际标准化比值（INR）控制在2～3之间。临床药师及时将信息反馈给医生，医生在卡培他滨使用期间密切监测INR，并根据其结果将华法林减量为原来的50%，避免了出血事件的发生。
3.4 帮助患者正确使用药物
口服抗肿瘤药物改变了肿瘤化学治疗的传统给药方式，有利于提高患者生活质量，减少入院时间，节约医疗资源，但是也带来了一些问题，主要包括①对患者的自我监测提出了更高的要求，如监测不当会导致严重的不良反应，甚至死亡；②缺少医务人员监控导致依从性差；③在家服药的方式会使患者家人处于化疗药物暴露之中；④医务人员及患者普遍存在认识误区，认为口服化疗药物比静脉化疗药物更安全。近期国际药师专家组对口服化疗药物安全管理治疗制订了标准化操作流程[6]，临床药师根据此流程结合患者情况进行用药教育，并将有关注意事项设计成表格形式的提示卡，主要内容包括服药注意事项、药物保存方法、具体服用日期、患者如有不适症状时如何与医生联系等。并特别添加了防止化疗药物暴露的内容，如不应将药物放在食物或饮料存储的相同地方、不应将药品随意丢弃、患者衣物和床上用品须与其他物品分开清洗等，提醒患者家人尽可能地降低药物暴露风险。该患者在卡培他滨的使用中还遇到了一个特殊问题：觉得药品太大，吞咽困难。而药品说明书中的用药方法为用水吞服。据此，临床药师分析认为，卡培他滨为普通片剂，剂型的破坏一般不会影响药物疗效，目前有限的临床资料表明，将卡培他滨溶解于适量的水中后尽快服下，其生物利用度无明显改变[7]。于是，临床药师建议：为了防止药物暴露，不应将药物碾碎或咀嚼，而是直接溶于水中，溶解后马上服用。 3.5 预防药物不良反应
抗肿瘤药物又称细胞毒性药物，其本身可以引起严重的不良反应，常需要根据不良反应的程度减量甚至停用。目前尚无抗肿瘤药物对比口服和静脉用药错误的文献报道[4]，但口服用药时的剂量错误及缺乏监测会导致严重的不良反应，故对其不良反应的监测不容忽视，其中，最有效的监测方法之一是教育患者识别不良反应，及时干预，防止其进展为严重的不良反应[8]。以卡培他滨为例，它是5-FU的前体药物，口服后主要在肿瘤所在部位经胸苷磷酸化酶作用转化为具有细胞毒性的5-FU。其特点是骨髓抑制、肝肾功能损害等不良反应较轻，而以腹泻、恶心、呕吐、口炎及较为特殊的手足综合症较为常见。由于这位老年患者合并有高血压的基础疾病，曾发生过心绞痛，临床药师在原有患者教育的基础上增加了预防心脏毒性的内容，并与其家属进行了沟通，让他们帮助患者监测不良反应。
4 结语
抗肿瘤药物的传统给药方式是静脉注射，近年来口服抗肿瘤药物的种类显著增多，患者自行口服抗肿瘤药物的情况也不断增加，我们必须注意到临床上多种与口服抗肿瘤药物相关的因素将危害患者安全，临床药师有责任关注口服抗肿瘤药物使用的相关环节，确保患者合理安全地用药。
参考文献
[1] Weingart SN， Flug J， Brouillard D， et al. Oral chemotherapy safety practice at US cancer centers： questionnaire survey[J]. BMJ， 2007， 334（7590）： 407.
[2] Ishitsuka H. Capicitabine： preclinical pharmacology studies[J]. Invest New Drugs， 2000， 18（4）： 343-354.
[3] Okines AF， Norman AR， McCloud P， et al. Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials： evaluating capecitabine-based combination chemotherapy and infused 5-fluorouracil-based combination chemotherapy for the treatment of advanced oesophago-gastric cancer[J]. Ann Oncol， 2009， 20（9）： 1529-1534.
[4] Skirvin JA， Lichtman SM. Pharmacokinetic considerations of oral chemotherapy in elderly patients with cancer[J]. Drugs Aging， 2002， 19（1）： 25-42.
[5] 蒋青伟， 李剑， 陈书长. 卡培他滨并用华法林致严重出血1例和文献复习[J]. 药物不良反应杂志， 2009， 11（1）： 47-49.
[6] Goodin S， Griffith N， Chen B， et al. Safe handling of oral chemotherapeutic agents in clinical practice： recommendations from an international pharmacy panel[J]. J Oncol Pract， 2011， 7（1）： 7-12.
[7] Chaigneau L， Royer B， Montange D， et al. Influence of capecitabine absorption on its metabolites pharmacokinetics： a bioequivalence study[J]. Ann Oncol， 2008， 19（11）： 1980-1981.
[8] Saif MW， Katirtzoglou NA， Syrigosa KN. Capecitabine： an overview of the side effects and their management[J]. Anticancer Drugs， 2008， 19（5）： 447-464.
（收稿日期：2013-10-28）
关键词 口服抗肿瘤药物 卡培他滨 药学监护
中图分类号：R730.53； R453 文献标识码：B 文章编号：1006-1533（2014）01-0022-03
化疗作为肿瘤治疗的重要和常用手段之一，在肿瘤治疗领域中有着至关重要的地位。近年来，口服抗肿瘤药物的种类和应用日益增多，但是其安全使用未得到足够的重视。一项2007年的调查显示[1]，美国47个综合癌症中心里，近1/4的中心没有正规程序来监测病人使用口服化疗药物。在过去的几年中，有10个中心报告至少发生一件与口服化疗药物相关的严重不良事件，有13个中心都报告了同一种类似的严重差错。对于口服抗肿瘤药物安全用药问题，本文以1例晚期胃癌患者使用卡培他滨的药学监护过程为例，探讨临床药师如何在保证口服抗肿瘤药物的安全使用中发挥作用。
1 患者概况
女性，77岁，身高158 cm，体重52 kg，体表面积1.51 m2。高血压病史10余年，2年前有过心绞痛病史，我院外科术前突发急性肺栓塞，青霉素过敏。2013年9月20日因胃癌我院外科行腹腔镜探查+胃癌D2根治术。术后病理诊断为全胃溃疡型低分化腺癌，术后分期T4aN3M1 IV期。患者术后恢复可，目前可进食半流质，现为进一步诊疗收治入院。
体温37℃；心率76 次/min；呼吸16 次/min；血压130/80 mmHg；美国东部肿瘤协作组（ Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况（performance status，PS）评分为1分。主要实验室检查：①血常规 红细胞3.68 x 1012/L，血红蛋白115 g/L，血小板194 x 109/L，白细胞4.05 x 109/L；②电解质 钠134 mmol/L，钾3.5 mmol/L，氯105 mmol/L；③肝功能 总胆红素14.4 ?mol/L，结合胆红素5.1 ?mol/L，总蛋白63 g/L，白蛋白30 g/L，丙氨酸转移酶30 U/L，门冬氨酸氨基转移酶27 U/L；④肾功能 肌酐102 ?mol/L，尿素7.4 mmol/L，尿酸317 ?mol/L；⑤心电图 窦性心动过缓及T波改变。
2 治疗
1）化疗方案 卡培他滨单药，剂量为1 000 mg/m2，2次/d（bid），连用14 d，每3周为1个周期。
2）药物治疗方案 卡培他滨1 500 mg口服，1～14 d bid。
3 药学监护
3.1 化疗方案选择分析
老年患者多数伴有不同程度的心脑血管疾病和肝肾功能减退，器官功能储备力下降，多药联合化疗方案往往使老年患者生活质量明显下降甚至生存期缩短。对于年龄较大、一般情况较差（ECOG PS评分≥2），不能耐受联合化疗的老年患者，可以考虑使用单一化疗药物延缓疾病进程，改善生活质量。卡培他滨是新一代口服氟尿嘧啶类药物，本身无细胞毒性，口服被小肠黏膜吸收后，先后在肝脏及肿瘤组织内转化为抗肿瘤活性药物5-FU，起到杀伤肿瘤细胞的作用[2]。由于卡培他滨在肿瘤组织中选择性活化，在肿瘤组织中浓度高于正常组织，这既能增加疗效又能减少了不良反应。REAL2和ML17032两项大型临床研究已经证实了卡培他滨可以替代5-FU治疗进展期胃癌[3]。胃癌临床实践指南2011（中国版）中，卡培他滨单药是治疗晚期胃癌的一线方案。对于该患者，选择卡培他滨单药化疗方案是合适的。
3.2 给药剂量调整
抗肿瘤药物治疗指数窄，因此比其他药物更易导致不良事件的发生。近年来，口服抗肿瘤药物的使用日益增加，但是其在老年患者中的药代动力学特征的研究的并不广泛。对于老年患者，适当的剂量调整不仅仅只考虑到年龄，更多的要考虑到多种合并症、年龄相关的生理学改变、药物基因组学等[4]。根据该老年患者体表面积计算其卡培他滨给药剂量是合适的，但是忽视了年龄相关的生理学改变。虽然其肾功能正常，但是根据Cockroft-Gault方程计算下来肌酐清除率为33.6 ml/min，属中度肾功能损害患者（基线肌酐清除率=30～50 ml/min）。当用单药化疗或联合化疗时，建议卡培他滨起始剂量减为标准剂量的75%，即750 mg/m2口服，bid。与医生沟通后用药方案调整为早1 000 mg，晚1 500 mg。
3.3 预防药物不良事件
多数抗肿瘤药物上市前的药物相互作用数据有限，上市后的监测就显得尤为重要。以卡培他滨为例，尽管上市前药物体外研究未发现卡培他滨及其代谢产物对肝脏中负责药物代谢的细胞色素P450（CYP450）酶活性具有抑制作用，但临床上屡见长期规律服用华法林患者在卡培他滨化疗期间发生严重出血事件，迄今为止已有多例卡培他滨与华法林因药物相互作用致临床明显出血病例报道[5]。鉴于该患者曾有肺栓塞病史，很有可能正在进行抗凝治疗。临床药师进一步询问患者用药史时发现，患者正在每晚一次服用华法林4.75 mg，不定期监测国际标准化比值（INR）控制在2～3之间。临床药师及时将信息反馈给医生，医生在卡培他滨使用期间密切监测INR，并根据其结果将华法林减量为原来的50%，避免了出血事件的发生。
3.4 帮助患者正确使用药物
口服抗肿瘤药物改变了肿瘤化学治疗的传统给药方式，有利于提高患者生活质量，减少入院时间，节约医疗资源，但是也带来了一些问题，主要包括①对患者的自我监测提出了更高的要求，如监测不当会导致严重的不良反应，甚至死亡；②缺少医务人员监控导致依从性差；③在家服药的方式会使患者家人处于化疗药物暴露之中；④医务人员及患者普遍存在认识误区，认为口服化疗药物比静脉化疗药物更安全。近期国际药师专家组对口服化疗药物安全管理治疗制订了标准化操作流程[6]，临床药师根据此流程结合患者情况进行用药教育，并将有关注意事项设计成表格形式的提示卡，主要内容包括服药注意事项、药物保存方法、具体服用日期、患者如有不适症状时如何与医生联系等。并特别添加了防止化疗药物暴露的内容，如不应将药物放在食物或饮料存储的相同地方、不应将药品随意丢弃、患者衣物和床上用品须与其他物品分开清洗等，提醒患者家人尽可能地降低药物暴露风险。该患者在卡培他滨的使用中还遇到了一个特殊问题：觉得药品太大，吞咽困难。而药品说明书中的用药方法为用水吞服。据此，临床药师分析认为，卡培他滨为普通片剂，剂型的破坏一般不会影响药物疗效，目前有限的临床资料表明，将卡培他滨溶解于适量的水中后尽快服下，其生物利用度无明显改变[7]。于是，临床药师建议：为了防止药物暴露，不应将药物碾碎或咀嚼，而是直接溶于水中，溶解后马上服用。 3.5 预防药物不良反应
抗肿瘤药物又称细胞毒性药物，其本身可以引起严重的不良反应，常需要根据不良反应的程度减量甚至停用。目前尚无抗肿瘤药物对比口服和静脉用药错误的文献报道[4]，但口服用药时的剂量错误及缺乏监测会导致严重的不良反应，故对其不良反应的监测不容忽视，其中，最有效的监测方法之一是教育患者识别不良反应，及时干预，防止其进展为严重的不良反应[8]。以卡培他滨为例，它是5-FU的前体药物，口服后主要在肿瘤所在部位经胸苷磷酸化酶作用转化为具有细胞毒性的5-FU。其特点是骨髓抑制、肝肾功能损害等不良反应较轻，而以腹泻、恶心、呕吐、口炎及较为特殊的手足综合症较为常见。由于这位老年患者合并有高血压的基础疾病，曾发生过心绞痛，临床药师在原有患者教育的基础上增加了预防心脏毒性的内容，并与其家属进行了沟通，让他们帮助患者监测不良反应。
4 结语
抗肿瘤药物的传统给药方式是静脉注射，近年来口服抗肿瘤药物的种类显著增多，患者自行口服抗肿瘤药物的情况也不断增加，我们必须注意到临床上多种与口服抗肿瘤药物相关的因素将危害患者安全，临床药师有责任关注口服抗肿瘤药物使用的相关环节，确保患者合理安全地用药。
参考文献
[1] Weingart SN， Flug J， Brouillard D， et al. Oral chemotherapy safety practice at US cancer centers： questionnaire survey[J]. BMJ， 2007， 334（7590）： 407.
[2] Ishitsuka H. Capicitabine： preclinical pharmacology studies[J]. Invest New Drugs， 2000， 18（4）： 343-354.
[3] Okines AF， Norman AR， McCloud P， et al. Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials： evaluating capecitabine-based combination chemotherapy and infused 5-fluorouracil-based combination chemotherapy for the treatment of advanced oesophago-gastric cancer[J]. Ann Oncol， 2009， 20（9）： 1529-1534.
[4] Skirvin JA， Lichtman SM. Pharmacokinetic considerations of oral chemotherapy in elderly patients with cancer[J]. Drugs Aging， 2002， 19（1）： 25-42.
[5] 蒋青伟， 李剑， 陈书长. 卡培他滨并用华法林致严重出血1例和文献复习[J]. 药物不良反应杂志， 2009， 11（1）： 47-49.
[6] Goodin S， Griffith N， Chen B， et al. Safe handling of oral chemotherapeutic agents in clinical practice： recommendations from an international pharmacy panel[J]. J Oncol Pract， 2011， 7（1）： 7-12.
[7] Chaigneau L， Royer B， Montange D， et al. Influence of capecitabine absorption on its metabolites pharmacokinetics： a bioequivalence study[J]. Ann Oncol， 2008， 19（11）： 1980-1981.
[8] Saif MW， Katirtzoglou NA， Syrigosa KN. Capecitabine： an overview of the side effects and their management[J]. Anticancer Drugs， 2008， 19（5）： 447-464.
（收稿日期：2013-10-28）