隆庆六年（1572）五月二十五日，明穆宗病危。内阁学士高拱、张居正、高仪匆匆入宫。皇后、皇贵妃坐在帘后，十岁的太子站在卧榻旁，皇帝奄奄一息，拉住首辅高拱的手说：“以天下累先生。”司礼监宣读写给太子的遗诏：“你要依三辅臣并司礼监辅导，进学修德……” 穆宗第二天驾崩，消息传到内阁，高拱悲声恸哭，说：“十岁太子，如何治天下。”高拱曾为穆宗做过九年侍讲老师，两人私交很深，穆宗即位后，高拱担任了首辅。
　　穆宗的去世留下了复杂的政治局面。皇帝托孤的四位顾命大臣，内阁有三人，以高拱为首。高仪是高拱的人，没有问题。张居正与高拱关系也不错，他们曾在国子监共事过，彼此友善，高拱欣赏张居正的才华，而高拱“性直而傲”，同事大多难以忍受，唯张居正放低姿态、甘居下位，高拱也放心。
　　问题在宫中。在明朝，司礼监十分重要，是皇帝的耳目和口舌，上达皇上的文件都由他们转呈，而帝王旨意也大多由他们秉笔代拟。穆宗去世时司礼监掌印太监还是孟冲，两个时辰后，宫中传话，说已斥孟冲，换了冯保。事情如此可疑，给事中陆树德上书责问：“如是先帝意思，为什么托孤时不说？如是新帝旨意，一则尚未即位，二则哀痛方深，怎有闲心去更换官？”主少国疑之际，司礼监成为心腹大患。高拱决心强行铲除冯保。
　　六月初十，太子即位，即万历皇帝。当日，高拱以内阁名义向小皇帝提交了《陈五事疏》，请求削司礼监权力，还权于内阁。上疏前，高拱征求张居正意见，张表示支持。高拱又组织言官弹劾冯保，罗列了“四逆六罪”、“三大奸”，罪名足以致冯保于死地。
　　其实，张、冯关系非同一般，只是高拱不知而已。明人文秉说，张居正“耻居拱下，阴与保结为生死交，方思所以倾拱”。冯保危在旦夕，他向张居正求救。张居正建议他去找皇后、皇贵妃，并透露了高拱哭穆宗时说的那句话：“十岁太子，如何治天下。”这话并无恶意，只是悲痛至极的真情流露，既有为小皇帝年幼丧父的哀伤，又有顾命责任重大的感慨。话传到寡母孤儿耳朵里，意义却完全不同了。《明史》记载：“保谮于后妃曰：‘拱斥太子为十岁孩子，如何作人主。’后妃大惊，太子闻之亦色变。”
　　六月十六日，文武百官被急召入宫，大事即将发生。高拱以为将逐冯保，高仪胆小怕事、抱病在家，张居正则姗姗来迟。会极门外，传来太监尖厉的喊声：“张老先生接旨。”身为首辅的高拱顿感不妙。太监继续宣旨：“今有大学士高拱，专权擅政，把朝廷威福都强夺自专，通不许皇帝主专。不知他要何为？我母子三人惊惧不宁。高拱著回籍闲住，不许停留。”
　　打击如此突然而残酷，高拱“面色如死灰”，“汗陡下如雨，伏不能起”，张居正将他扶起。因为不许停留，第二天，高老先生乘骡车匆忙离京，奴仆一夜间全都逃散。高仪吓得吐血，三天后死去。高拱又活了几年，他在新郑老家撰写《病榻遗言》四卷，大骂张居正阴险刻毒：“又做师婆又做鬼，吹笛捏眼打鼓弄琵琶。”