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【摘要】 目的 通过拉米夫定快速抑制病毒复制从而降低血清中HBV DNA含量来观察对慢性乙型肝炎患者体内免疫细胞因子TNF-a和IL-8的影响。方法 选择32例慢性乙型病毒性肝炎患者给予口服拉米夫定，每日1次，每次100 mg，疗程1年。在拉米夫定治疗前和治疗后的3、6个月抽血检查TNF-α和IL-8。结果 拉米夫定治疗后TNF-α和IL-8水平降低，同治疗前相比差异有统计学意义(P<0.05)。结论 拉米夫定通过降低慢性乙型肝炎患者体内的病毒含量能够降低TNF-α和IL-8水平。
【关键词】 拉米夫定； TNF-a； IL-8
血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-8(IL-8) 水平在慢性乙型肝炎患者体内显著高于正常人。它们是单核巨噬细胞和中性粒细胞相关的病理和炎症介质产生的细胞因子，可由病毒、内毒素等诱导，在肝细胞变性、坏死等病理改变中起着相当重要的作用［1］。拉米夫定的出现为重建机体免疫功能的新思路提供了可能。但是拉米夫定仅能快速抑制病毒复制而本身并不能起直接免疫调节作用，因此，笔者希望用拉米夫定降低患者体内的病毒含量来恢复机体的免疫功能，从而达到清除病毒的目的［2］。本文通过用拉米夫定对32例慢性乙肝患者外周血单个核细胞(PBMC)中的TNF-α和IL-8含量调节作用进行实验研究，结果发现其能有效地抑制TNF-α和IL-8的产生。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 根据2000年全国传染病学术会议制订的病毒性肝炎防治方案标准选择，慢性乙肝患者36例，其中男26例，女10例，平均年龄（35.06±9.87）岁。病程4～10年，平均（5.5±4.32）年。其胆红素均在正常范围以内，ALT均在正常范围上限以上，平均（91.3±38.98） U/L，所有受检者治疗前均未行抗病毒治疗和免疫调节治疗，并排除药物、酒精、中毒等引起肝损伤。所有受检者血象、血清肌酐、磷酸肌酸激酶、淀粉酶均正常，抗-HAV、抗-HCV、抗-HDV、抗-HEV、抗-HIV均阴性。
1.2 方法 本方案采用治疗前后对照试验，所有受检者给予拉米夫定(贺普丁)，每日1次，每次100 mg，疗程1年。治疗前后查HBV DNA、肝功能、血常规、TNF-α、IL-8。
1.3 试剂 TNF-α检测药盒(ELISA)由解放军军事医学科学院邦定公司提供，RPMI-1 640培养液为Sigma公司产品，淋巴细胞分离液和LSP分别为上海试剂三厂和上海第二军医大学产品。用双单克隆抗体夹心(ELISA)法，检测TNF-α、IL-8含量。
2 结果
36例慢性乙型病毒性肝炎患者无一例因副反应或其他原因而中途退出。患者治疗前后细胞因子含量见表1。患者治疗前后TNF-α和IL-8水平存在统计学差异(P<0.05)。
3 讨论
TNF-α是由单核巨噬细胞产生的一种细胞因子，可选择性地杀伤多种DNA、RNA病毒感染的靶细胞［3］。IL-8是-种小分子量多肽，有较强的趋化、激活中性粒细胞等作用，在炎性反应中起重要作用，且与许多自身免疫性疾病有关，参与机体的免疫病理反应［4］。
乙型肝炎病毒作用于机体引起机体异常免疫应答强弱对肝脏形成长期、慢性损害，从而导致慢性乙性肝炎发生、进展。目前发现免疫系统和炎症细胞所释放的细胞因子如TNF、IFN、IL-8、IL-6、IL-2等含量的增减对此类疾病的进展和调控起着重要作用。
以往的实验已经表明，拉米夫定的治疗，可促进代表辅助性T细胞免疫功能的免疫细胞因子IL-2和IL-4的逐渐恢复。本研究在此基础上进-步探讨，拉米夫定治疗与代表杀伤性T细胞免疫功能的免疫细胞因子TNF-α和IL-8含量的关系。
ALT的升高表明机体的免疫系统被激活，但在拉米夫定治疗期间，并未观察到杀伤性T细胞的恢复ALT的随之升高，此不同与干扰素，原因为：（1）拉米夫定是-种能快速抑制病毒复制的抗病毒药物，随着病毒复制的抑制，病毒感染的肝细胞减少，即靶抗原减少，故释放入血的ALT也减少。（2）随着病毒复制的抑制，肝脏的炎症也随之减轻，故杀伤性T细胞有可能从肝脏迁移到外周血循环中而重新分布。（3）非肝细胞溶解机制。由杀伤性T细胞释放的细胞因子如TNF-α、IFN-γ能抑制病毒基因的表达，因而可以不破坏受病毒感染的肝细胞而杀伤细胞内的病毒［5］。
本实验发现拉米夫定可有效抑制血清TNF-α和IL-8的产生，进一步缓解了炎症细胞对肝细胞直接或间接损害作用，也改善了慢性乙肝患者的机体免疫状态，提高了机体的免疫力，为今后乙肝患者的临床治疗开辟了新路，更为实验研究提供了新的理论依据。
参考文献
［1］ Kao JH，Chen PJ.Hepatitis B genotypes correlate with clinical outcomes in patients with chronic hepatitis B.Gastroenterology,2002,18(3)：554-559.
［2］ Hou J，Schilling R.Molecular characteristics of hepatitis B virus genotypes A confer a higher response rate to interferon treatment.J Hepato1,2001,34(1)：15-21.
［3］ Wai CT，Chu CJ，Hussain M，et al.HBV genotype B is associated with better response to interferon therapy in HBeAg(+)chronic hepatitis than genogype C.Hepatology,2002,36(6)：1425-1430.
［4］ Arauz Ruiz P，Noer H，Robedn BH,et al.Gen0type H：a new Amerindian genotype of hepatitis Bvirus revealed in Cental American.J Gen virol,2002.83(8)：2059-2073.
［5］ Mayerat C,Mantegani A,Firei PC.Does hepatitis Bvirus genotype ilfluence the clinical outconle of HBV infection.J Viral Hepat,1999，6(4)：299-304.
（收稿日期：2010-12-14）
（本文编辑：郎威）
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【关键词】 拉米夫定； TNF-a； IL-8
血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-8(IL-8) 水平在慢性乙型肝炎患者体内显著高于正常人。它们是单核巨噬细胞和中性粒细胞相关的病理和炎症介质产生的细胞因子，可由病毒、内毒素等诱导，在肝细胞变性、坏死等病理改变中起着相当重要的作用［1］。拉米夫定的出现为重建机体免疫功能的新思路提供了可能。但是拉米夫定仅能快速抑制病毒复制而本身并不能起直接免疫调节作用，因此，笔者希望用拉米夫定降低患者体内的病毒含量来恢复机体的免疫功能，从而达到清除病毒的目的［2］。本文通过用拉米夫定对32例慢性乙肝患者外周血单个核细胞(PBMC)中的TNF-α和IL-8含量调节作用进行实验研究，结果发现其能有效地抑制TNF-α和IL-8的产生。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 根据2000年全国传染病学术会议制订的病毒性肝炎防治方案标准选择，慢性乙肝患者36例，其中男26例，女10例，平均年龄（35.06±9.87）岁。病程4～10年，平均（5.5±4.32）年。其胆红素均在正常范围以内，ALT均在正常范围上限以上，平均（91.3±38.98） U/L，所有受检者治疗前均未行抗病毒治疗和免疫调节治疗，并排除药物、酒精、中毒等引起肝损伤。所有受检者血象、血清肌酐、磷酸肌酸激酶、淀粉酶均正常，抗-HAV、抗-HCV、抗-HDV、抗-HEV、抗-HIV均阴性。
1.2 方法 本方案采用治疗前后对照试验，所有受检者给予拉米夫定(贺普丁)，每日1次，每次100 mg，疗程1年。治疗前后查HBV DNA、肝功能、血常规、TNF-α、IL-8。
1.3 试剂 TNF-α检测药盒(ELISA)由解放军军事医学科学院邦定公司提供，RPMI-1 640培养液为Sigma公司产品，淋巴细胞分离液和LSP分别为上海试剂三厂和上海第二军医大学产品。用双单克隆抗体夹心(ELISA)法，检测TNF-α、IL-8含量。
2 结果
36例慢性乙型病毒性肝炎患者无一例因副反应或其他原因而中途退出。患者治疗前后细胞因子含量见表1。患者治疗前后TNF-α和IL-8水平存在统计学差异(P<0.05)。
3 讨论
TNF-α是由单核巨噬细胞产生的一种细胞因子，可选择性地杀伤多种DNA、RNA病毒感染的靶细胞［3］。IL-8是-种小分子量多肽，有较强的趋化、激活中性粒细胞等作用，在炎性反应中起重要作用，且与许多自身免疫性疾病有关，参与机体的免疫病理反应［4］。
乙型肝炎病毒作用于机体引起机体异常免疫应答强弱对肝脏形成长期、慢性损害，从而导致慢性乙性肝炎发生、进展。目前发现免疫系统和炎症细胞所释放的细胞因子如TNF、IFN、IL-8、IL-6、IL-2等含量的增减对此类疾病的进展和调控起着重要作用。
以往的实验已经表明，拉米夫定的治疗，可促进代表辅助性T细胞免疫功能的免疫细胞因子IL-2和IL-4的逐渐恢复。本研究在此基础上进-步探讨，拉米夫定治疗与代表杀伤性T细胞免疫功能的免疫细胞因子TNF-α和IL-8含量的关系。
ALT的升高表明机体的免疫系统被激活，但在拉米夫定治疗期间，并未观察到杀伤性T细胞的恢复ALT的随之升高，此不同与干扰素，原因为：（1）拉米夫定是-种能快速抑制病毒复制的抗病毒药物，随着病毒复制的抑制，病毒感染的肝细胞减少，即靶抗原减少，故释放入血的ALT也减少。（2）随着病毒复制的抑制，肝脏的炎症也随之减轻，故杀伤性T细胞有可能从肝脏迁移到外周血循环中而重新分布。（3）非肝细胞溶解机制。由杀伤性T细胞释放的细胞因子如TNF-α、IFN-γ能抑制病毒基因的表达，因而可以不破坏受病毒感染的肝细胞而杀伤细胞内的病毒［5］。
本实验发现拉米夫定可有效抑制血清TNF-α和IL-8的产生，进一步缓解了炎症细胞对肝细胞直接或间接损害作用，也改善了慢性乙肝患者的机体免疫状态，提高了机体的免疫力，为今后乙肝患者的临床治疗开辟了新路，更为实验研究提供了新的理论依据。
参考文献
［1］ Kao JH，Chen PJ.Hepatitis B genotypes correlate with clinical outcomes in patients with chronic hepatitis B.Gastroenterology,2002,18(3)：554-559.
［2］ Hou J，Schilling R.Molecular characteristics of hepatitis B virus genotypes A confer a higher response rate to interferon treatment.J Hepato1,2001,34(1)：15-21.
［3］ Wai CT，Chu CJ，Hussain M，et al.HBV genotype B is associated with better response to interferon therapy in HBeAg(+)chronic hepatitis than genogype C.Hepatology,2002,36(6)：1425-1430.
［4］ Arauz Ruiz P，Noer H，Robedn BH,et al.Gen0type H：a new Amerindian genotype of hepatitis Bvirus revealed in Cental American.J Gen virol,2002.83(8)：2059-2073.
［5］ Mayerat C,Mantegani A,Firei PC.Does hepatitis Bvirus genotype ilfluence the clinical outconle of HBV infection.J Viral Hepat,1999，6(4)：299-304.
（收稿日期：2010-12-14）
（本文编辑：郎威）
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