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【摘要】目的：探讨老年患者的中医体质分型对顺式阿曲库铵药效学的影响。方法：选择平和质（A组）、气虚质（B组）和阳虚质（C组）老年患者各15例，全麻下以TOF-WATCH.SX肌松监测仪监测顺式阿曲庫铵0.1.mg/kg的药效学。结果：C组静注顺式阿曲库铵前的平均动脉压显著低于其余两组（P<0.001）。顺式阿曲库铵在C组起效时间较A组（P=0.009）及B组（P=0.002）延长。结论.阳虚质老年患者的顺式阿曲库铵起效时间较平和质和气虚质老年患者延长。
【关键词】中医体质；老年；顺式阿曲库铵
【中图分类号】R229.【文献标识码】A.【文章编号】2096-5249（2021）14-0012-03
The effect of traditional Chinese medicine constitution on the pharmacodynamics of cisatracurium in elderly patients
Li-Dewei△，Li-Ping，Chen-Yansheng，Xiong-Xin，Lin-Ming，Ding-Ding，Li-Xiangyu，Zeng-Chaokun.
Department of Anesthesiology，Guangzhou University of Chinese Medicine Second Affiliated Hospital，Guangzhou 510120，China.
【Abstract】Objective：To investigate the effect of traditional Chinese medicine（TCM）constitution on the pharmacodynamics of cisatracurium in elderly patients.Methods：elderly patients with constitutions of Ping He（group A），Qi Xu（group B）and Yang Xu（group C）were enrolled，15 patients per group. The TOF-WATCH SX monitor was used to monitor the the pharmacodynamics of cisatracurium 0.1 mg/kg. Results：The mean arterial pressure before administration of cisatracurium in group C was significantly lower than the other two groups（P<0.001）. The onset time of cisatracurium in the group C was longer than that in the group A（P=0.009）and the group B（P=0.002）.Conclusion：The onset time of cisatracurium in elderly patients with Yang Xu constitution is longer than that in elderly patients with Ping He and Qi Xu constitution.
【Key words】TCM constitution；elderly patients；cisatracurium
国内大样本前瞻性多中心研究表明[1]，术后肌松残余发生率达到57.8%。老年患者各种通气指标均显著下降，肌松药残余作用对老年患者呼吸功能影响更加显著而需要重视。肌力充分恢复可更好完成康复治疗[2]，并降低围术期并发症发生率[3]。体质是在先天遗传与后天获得的基础上形成的形态结构、生理功能和心理特征方面固有的特质。随着年龄增大，平和质个体数目开始减少，体质明显复杂化且兼夹较多，这些变化均对药物的转运、分布和代谢产生明显影响。本研究观察中医体质对顺式阿曲库铵药效学的影响，为进一步研究根据中医体质个体化药提供依据。
1？对象与方法
1.1.研究对象
研究从2019年11月8日持续至2020年8月24日。本研究经广东省中医院伦理委员会批准（伦理号：BE2018-141-01）。
纳入标准：ASA分级I～III级，年龄≥65岁，根据中华中医药学会2009《中医体质分类与判定》（ZYYXH/T157—2009）[4]判定中医体质为平和质、气虚质和阳虚质共45例（n=15），在气管内插管全麻下进行择期手术。
排除标准：神经肌肉病史，肝肾功能异常，顺式阿曲库铵过敏史，不使用肌松药及肌松监测。
1.2.研究方法
1.2.1.麻醉和监测
所有病例均无术前用药，患者入室后建立静脉通道和生命体征监测。常规静脉麻醉诱导后以面罩人工辅助呼吸至肌松监测TOFc=0或达到最大阻滞深度时进行气管插管。以Avance CS2麻醉机（GE，美国）行机械通气和静脉麻醉至观察结束。
1.3.观察指标
（1）心率（HR）；（2）平均动脉压（MAP）；（3）T1达到的最大抑制（Tmax.）；（4）T1达到最大抑制的时间（起效时间）；（5）T1恢复到基础值25%的时间（临床作用时间）；（6）T1恢复到基础值95%的时间（T95）；（7）T1从恢复基础值25%到75%的时间（恢复指数）；（8）TOFr恢复到75%的时间。
1.4.统计学方法
采用SPSS 23.0统计软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用单因素方差分析或Mann-Whitney U检验；计数资料比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。当P<0.05为差异有统计学意义。 2？结果
2.1.一般资料.
三组患者年龄、身高、体重和身高体重指数（BMI）组间比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2.循环监测指标.
阳虚质组静注顺式阿曲库铵前的MAP显著低于其余两组（P<0.001），其他循环指标组间比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.3.肌松监测指标.
A组与B组的起效时间差异无统计学意义（P>0.05）。C组起效时间比A组（P=0.009）及B组（P=0.002）延长。其他指标组间比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。
3？讨论
在西医方面，衰老伴随着肌肉质量和力量的逐渐丧失以及神经生理功能的衰退。年龄相关神经肌肉接头（NMJ）在发生与衰老的肌肉骨骼损伤中起关键作用，其途径包括线粒体功能障碍、氧化应激、炎症、肌纤维神经支配和运动单位的力学特性的改变[5-6]。因此NMJ对肌松药的敏感性是增加的。但是药效不仅与靶器官的敏感性有关，还与药物的转运、分布和代谢有关。代表动脉硬化程度的反射波增益指数与年龄呈正相关，而老年受试者的反射波增益指数与运动峰值时心输出量和平静时心输出量呈显著负相关[7]。此外老年患者在静脉麻醉诱导后心输出量下降较显著[8]，可进一步减慢肌松药运输、分布和代谢速度。顺式阿曲库铵在老年患者（>65岁）的表观分布容积增加，生物相平衡速率下降，因而起效时间延长，但是临床作用时间和血浆清除率与较年轻患者（18～50岁）比较无差异[9]。
在中医学理论中，阳气的生理作用中最重要的是推动激发作用，人体生长发育、脏腑经络的生理功能、血液的运行都需要阳气的推动和激发。反之阳虚质是阳气不足，推动、温煦、蒸腾、气化功能减退的相对稳定的固有特质。本研究发现顺式阿曲库铵在阳虚患者的起效时间较其他体质的显著延长。心阳虚患者的心脏舒张功能和收缩功能均较心气虚患者低[10]；甲皱微循环血流速度减慢，动脉口径相对变细；微循环血流速度减缓、袢间出血、渗出率和畸形率增加[11]。由于肌松药需要循环运输至NMJ起作用，因此心功能高低会影响肌松药的起效时间。而麻醉诱导时镇静药可抑制心功能，延迟肌松药起效。Lin等[12]报道快速输注丙泊酚进行麻醉诱导导致心输出量显著下降，减慢罗库溴铵的运输而延迟其的起效。Shiraishi等[13]报道老年人心输出量与罗库溴铵起效时间负相关。Ezri等[14]利用无创心排NICO （Novametrix Medical Systems Inc.，Willingford，CO）监测麻醉诱导时的心输出量，发现和生理盐水对照组比较，麻黄碱组的起效时间明显缩短。肌松药起效不但与心输出量相关，还与肌肉的灌注状态有关。李德维等[15]报道麻黄碱与多巴胺均改善了麻醉诱导后心输出量，但是由于多巴胺增加了前臂血管阻力，降低前臂肌肉的灌注，减慢罗库溴铵到达拇收肌NMJ的速度而延长了起效时间。Won等[16]也报道去氧肾上腺素由于兴奋动脉α受体而收缩血管降低血流速度的同时没有兴奋心脏β受体的作用，延长罗库溴铵起效时间。本研究阳虚质组患者静注顺式阿曲库铵前的MAP低于平和质组和气虚质组，提示阳虚质患者麻醉诱导后心肌收缩力下降以及微循环血流减慢较显著，减慢运输顺式阿曲库铵而延长起效时间。若对阳虚质老年患者以顺式阿曲库铵0.1 mg/kg进行麻醉诱导，辅助通气需延长至6 min以获得最大肌松阻滞再进行气管内插管。
由于温度依赖的霍夫曼降解是顺式阿曲库铵的主要代谢形式，体质并不影响顺式阿曲庫铵的药效维持和消退。在其他研究中也发现，老年患者与较年轻患者临床作用时间和恢复指数无差异。
本研究根据中医体质分型细分不同体质老年患者，观察顺式阿曲库铵的药效学差异，发现阳虚患者的起效时间更长，根据此差异可以指导麻醉和手术操作的时机，具有一定的优势。未来需要针对阳虚质患者探讨缩短起效时间的方法，以及对其他较少见的体质类型和不同的肌松药做进一步观察。
参考文献
[1] Yu B，Ouyang B，GE S，et al.Incidence of postoperative residual neuromuscular blockade after general anesthesia：a prospective，multicenter，anesthetist-blind，observational study[J].Curr Med Res Opin，2016，32（1）：1-9.
[2] Carron M，Veronese S，Foletto M，et al.Sugammadex allows fast-track bariatric surgery[J].Obes Surg，2013，23（10）：1558-1563.
[3] Kheterpal S，Vaughn MT，Dubovoy TZ，et al.Sugammadex versus Neostigmine for Reversal of Neuromuscular Blockade and Postoperative Pulmonary Complications（STRONGER）：A Multicenter Matched Cohort Analysis[J].Anesthesiology，2020，132（6）：1371-1381. [4] 中华中医药学会发布.中医体质分类与判定[M].北京：中国中医药出版社，2009：38 - 39.
[5] GF M，DE CR，Studenski SA，et al.The Neuromuscular Junction：Aging at the Crossroad between Nerves and Muscle[J].Front Aging Neurosci，2014，6：208.
[6] Houfhton D，Jones TW，Cassidy S，et al.The effect of age on the relationship between cardiac and vascular function[J].Mech Ageing Dev，2016（153）：1-6.
[7] Adachi YU，Watanabe K，Higuchi H，et al.The determinants of propofol induction of anesthesia dose[J].Anesth Analg，2001，92（3）：656-661.
[8] Sorooshian SS，Stafford MA，Eastwood NB，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium in young and elderly adult patients[J].Anesthesiology，1996，84（5）：1083-1091.
[9] 陈瑞，梁凤霞，黄艳霞，等.充血性心力衰竭心气虚、心阳虚证与肿瘤坏死因子-α及白细胞介素关系的研究[J].中国中西医结合杂志，2004，24（10）：876 - 878.
[10] 张庆荣，刘畅，崔兴源.阳虚、阴虚慢性阻塞性肺疾病患者甲皱微循环和血液流变性变化的初步研究[J].辽宁中医杂志，1984（2）：42.
[11] 叶雪清，杨少文，李安，等.阳虚患者植物神经系统功能、甲皱微循环和血液流变学的改变及相互关系[J].中国中西医结合杂志，1989（10）：618.
[12] Lin CS，Chen CC，Hsy YW.Effect of the Infusion Rate of Propofol on the Onset Time of Rocuronium[J].Journal of the Chinese Medical Association，2019，82（9）：1.
[13] Shiraishi，Naoki，Aono，et al.Effects of cardiac output on the onset of rocuronium-induced neuromuscular block in elderly patients[J].J Anesth，2018，32（4）：547-550.
[14] Ezrt T，Szmuk P，Warters RD，et al.Changes in onset time of rocuronium in patients pretreated with ephedrine and esmolol--the role of cardiac output[J].Acta anaesthesiologica Scandinavica，2003，47（9）：1067-1072.
[15] 李德維，欧阳葆怡，冉建，等.麻黄碱和多巴胺对罗库溴铵起效时间的影响[J].河北医药，2007，29（4）：298-300.
[16] Won YJ，Shin YS，Lee KY，et al.The effect of phenylephrine on the onset time of rocuronium[J].Korean Journal of Anesthesiology，2010，59（4）：244.
【关键词】中医体质；老年；顺式阿曲库铵
【中图分类号】R229.【文献标识码】A.【文章编号】2096-5249（2021）14-0012-03
The effect of traditional Chinese medicine constitution on the pharmacodynamics of cisatracurium in elderly patients
Li-Dewei△，Li-Ping，Chen-Yansheng，Xiong-Xin，Lin-Ming，Ding-Ding，Li-Xiangyu，Zeng-Chaokun.
Department of Anesthesiology，Guangzhou University of Chinese Medicine Second Affiliated Hospital，Guangzhou 510120，China.
【Abstract】Objective：To investigate the effect of traditional Chinese medicine（TCM）constitution on the pharmacodynamics of cisatracurium in elderly patients.Methods：elderly patients with constitutions of Ping He（group A），Qi Xu（group B）and Yang Xu（group C）were enrolled，15 patients per group. The TOF-WATCH SX monitor was used to monitor the the pharmacodynamics of cisatracurium 0.1 mg/kg. Results：The mean arterial pressure before administration of cisatracurium in group C was significantly lower than the other two groups（P<0.001）. The onset time of cisatracurium in the group C was longer than that in the group A（P=0.009）and the group B（P=0.002）.Conclusion：The onset time of cisatracurium in elderly patients with Yang Xu constitution is longer than that in elderly patients with Ping He and Qi Xu constitution.
【Key words】TCM constitution；elderly patients；cisatracurium
国内大样本前瞻性多中心研究表明[1]，术后肌松残余发生率达到57.8%。老年患者各种通气指标均显著下降，肌松药残余作用对老年患者呼吸功能影响更加显著而需要重视。肌力充分恢复可更好完成康复治疗[2]，并降低围术期并发症发生率[3]。体质是在先天遗传与后天获得的基础上形成的形态结构、生理功能和心理特征方面固有的特质。随着年龄增大，平和质个体数目开始减少，体质明显复杂化且兼夹较多，这些变化均对药物的转运、分布和代谢产生明显影响。本研究观察中医体质对顺式阿曲库铵药效学的影响，为进一步研究根据中医体质个体化药提供依据。
1？对象与方法
1.1.研究对象
研究从2019年11月8日持续至2020年8月24日。本研究经广东省中医院伦理委员会批准（伦理号：BE2018-141-01）。
纳入标准：ASA分级I～III级，年龄≥65岁，根据中华中医药学会2009《中医体质分类与判定》（ZYYXH/T157—2009）[4]判定中医体质为平和质、气虚质和阳虚质共45例（n=15），在气管内插管全麻下进行择期手术。
排除标准：神经肌肉病史，肝肾功能异常，顺式阿曲库铵过敏史，不使用肌松药及肌松监测。
1.2.研究方法
1.2.1.麻醉和监测
所有病例均无术前用药，患者入室后建立静脉通道和生命体征监测。常规静脉麻醉诱导后以面罩人工辅助呼吸至肌松监测TOFc=0或达到最大阻滞深度时进行气管插管。以Avance CS2麻醉机（GE，美国）行机械通气和静脉麻醉至观察结束。
1.3.观察指标
（1）心率（HR）；（2）平均动脉压（MAP）；（3）T1达到的最大抑制（Tmax.）；（4）T1达到最大抑制的时间（起效时间）；（5）T1恢复到基础值25%的时间（临床作用时间）；（6）T1恢复到基础值95%的时间（T95）；（7）T1从恢复基础值25%到75%的时间（恢复指数）；（8）TOFr恢复到75%的时间。
1.4.统计学方法
采用SPSS 23.0统计软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用单因素方差分析或Mann-Whitney U检验；计数资料比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。当P<0.05为差异有统计学意义。 2？结果
2.1.一般资料.
三组患者年龄、身高、体重和身高体重指数（BMI）组间比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2.循环监测指标.
阳虚质组静注顺式阿曲库铵前的MAP显著低于其余两组（P<0.001），其他循环指标组间比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.3.肌松监测指标.
A组与B组的起效时间差异无统计学意义（P>0.05）。C组起效时间比A组（P=0.009）及B组（P=0.002）延长。其他指标组间比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。
3？讨论
在西医方面，衰老伴随着肌肉质量和力量的逐渐丧失以及神经生理功能的衰退。年龄相关神经肌肉接头（NMJ）在发生与衰老的肌肉骨骼损伤中起关键作用，其途径包括线粒体功能障碍、氧化应激、炎症、肌纤维神经支配和运动单位的力学特性的改变[5-6]。因此NMJ对肌松药的敏感性是增加的。但是药效不仅与靶器官的敏感性有关，还与药物的转运、分布和代谢有关。代表动脉硬化程度的反射波增益指数与年龄呈正相关，而老年受试者的反射波增益指数与运动峰值时心输出量和平静时心输出量呈显著负相关[7]。此外老年患者在静脉麻醉诱导后心输出量下降较显著[8]，可进一步减慢肌松药运输、分布和代谢速度。顺式阿曲库铵在老年患者（>65岁）的表观分布容积增加，生物相平衡速率下降，因而起效时间延长，但是临床作用时间和血浆清除率与较年轻患者（18～50岁）比较无差异[9]。
在中医学理论中，阳气的生理作用中最重要的是推动激发作用，人体生长发育、脏腑经络的生理功能、血液的运行都需要阳气的推动和激发。反之阳虚质是阳气不足，推动、温煦、蒸腾、气化功能减退的相对稳定的固有特质。本研究发现顺式阿曲库铵在阳虚患者的起效时间较其他体质的显著延长。心阳虚患者的心脏舒张功能和收缩功能均较心气虚患者低[10]；甲皱微循环血流速度减慢，动脉口径相对变细；微循环血流速度减缓、袢间出血、渗出率和畸形率增加[11]。由于肌松药需要循环运输至NMJ起作用，因此心功能高低会影响肌松药的起效时间。而麻醉诱导时镇静药可抑制心功能，延迟肌松药起效。Lin等[12]报道快速输注丙泊酚进行麻醉诱导导致心输出量显著下降，减慢罗库溴铵的运输而延迟其的起效。Shiraishi等[13]报道老年人心输出量与罗库溴铵起效时间负相关。Ezri等[14]利用无创心排NICO （Novametrix Medical Systems Inc.，Willingford，CO）监测麻醉诱导时的心输出量，发现和生理盐水对照组比较，麻黄碱组的起效时间明显缩短。肌松药起效不但与心输出量相关，还与肌肉的灌注状态有关。李德维等[15]报道麻黄碱与多巴胺均改善了麻醉诱导后心输出量，但是由于多巴胺增加了前臂血管阻力，降低前臂肌肉的灌注，减慢罗库溴铵到达拇收肌NMJ的速度而延长了起效时间。Won等[16]也报道去氧肾上腺素由于兴奋动脉α受体而收缩血管降低血流速度的同时没有兴奋心脏β受体的作用，延长罗库溴铵起效时间。本研究阳虚质组患者静注顺式阿曲库铵前的MAP低于平和质组和气虚质组，提示阳虚质患者麻醉诱导后心肌收缩力下降以及微循环血流减慢较显著，减慢运输顺式阿曲库铵而延长起效时间。若对阳虚质老年患者以顺式阿曲库铵0.1 mg/kg进行麻醉诱导，辅助通气需延长至6 min以获得最大肌松阻滞再进行气管内插管。
由于温度依赖的霍夫曼降解是顺式阿曲库铵的主要代谢形式，体质并不影响顺式阿曲庫铵的药效维持和消退。在其他研究中也发现，老年患者与较年轻患者临床作用时间和恢复指数无差异。
本研究根据中医体质分型细分不同体质老年患者，观察顺式阿曲库铵的药效学差异，发现阳虚患者的起效时间更长，根据此差异可以指导麻醉和手术操作的时机，具有一定的优势。未来需要针对阳虚质患者探讨缩短起效时间的方法，以及对其他较少见的体质类型和不同的肌松药做进一步观察。
参考文献
[1] Yu B，Ouyang B，GE S，et al.Incidence of postoperative residual neuromuscular blockade after general anesthesia：a prospective，multicenter，anesthetist-blind，observational study[J].Curr Med Res Opin，2016，32（1）：1-9.
[2] Carron M，Veronese S，Foletto M，et al.Sugammadex allows fast-track bariatric surgery[J].Obes Surg，2013，23（10）：1558-1563.
[3] Kheterpal S，Vaughn MT，Dubovoy TZ，et al.Sugammadex versus Neostigmine for Reversal of Neuromuscular Blockade and Postoperative Pulmonary Complications（STRONGER）：A Multicenter Matched Cohort Analysis[J].Anesthesiology，2020，132（6）：1371-1381. [4] 中华中医药学会发布.中医体质分类与判定[M].北京：中国中医药出版社，2009：38 - 39.
[5] GF M，DE CR，Studenski SA，et al.The Neuromuscular Junction：Aging at the Crossroad between Nerves and Muscle[J].Front Aging Neurosci，2014，6：208.
[6] Houfhton D，Jones TW，Cassidy S，et al.The effect of age on the relationship between cardiac and vascular function[J].Mech Ageing Dev，2016（153）：1-6.
[7] Adachi YU，Watanabe K，Higuchi H，et al.The determinants of propofol induction of anesthesia dose[J].Anesth Analg，2001，92（3）：656-661.
[8] Sorooshian SS，Stafford MA，Eastwood NB，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium in young and elderly adult patients[J].Anesthesiology，1996，84（5）：1083-1091.
[9] 陈瑞，梁凤霞，黄艳霞，等.充血性心力衰竭心气虚、心阳虚证与肿瘤坏死因子-α及白细胞介素关系的研究[J].中国中西医结合杂志，2004，24（10）：876 - 878.
[10] 张庆荣，刘畅，崔兴源.阳虚、阴虚慢性阻塞性肺疾病患者甲皱微循环和血液流变性变化的初步研究[J].辽宁中医杂志，1984（2）：42.
[11] 叶雪清，杨少文，李安，等.阳虚患者植物神经系统功能、甲皱微循环和血液流变学的改变及相互关系[J].中国中西医结合杂志，1989（10）：618.
[12] Lin CS，Chen CC，Hsy YW.Effect of the Infusion Rate of Propofol on the Onset Time of Rocuronium[J].Journal of the Chinese Medical Association，2019，82（9）：1.
[13] Shiraishi，Naoki，Aono，et al.Effects of cardiac output on the onset of rocuronium-induced neuromuscular block in elderly patients[J].J Anesth，2018，32（4）：547-550.
[14] Ezrt T，Szmuk P，Warters RD，et al.Changes in onset time of rocuronium in patients pretreated with ephedrine and esmolol--the role of cardiac output[J].Acta anaesthesiologica Scandinavica，2003，47（9）：1067-1072.
[15] 李德維，欧阳葆怡，冉建，等.麻黄碱和多巴胺对罗库溴铵起效时间的影响[J].河北医药，2007，29（4）：298-300.
[16] Won YJ，Shin YS，Lee KY，et al.The effect of phenylephrine on the onset time of rocuronium[J].Korean Journal of Anesthesiology，2010，59（4）：244.