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【摘 要】 目的：通过Meta分析方法对比不同研究中小剂量他克莫司对糖皮质激素依赖性重症肌无力患者其糖皮质激素剂量的影响。方法：计算机检索the Cochrane Library、Embase、Pubmed、维普网、CNKI和万方数据库，全面搜索他克莫司治疗重症肌无力相关文献。使用Rev Man5.1软件对提取资料进行统计分析。结果：3篇对照试验文献分析结果显示，他克莫司对少糖皮质激素依赖性重症肌无力患者激素用量有显著差异 [WMD=-4.34 （95%CI=-5.46， -3.22） ]；分析其余自身对照试验文献显示相同结论[12个月：WMD=-22.32 （95%CI=-34.35， -10.30）；24个月：WMD=-30.30（95%CI=-55.31， -5.28）]；他克莫司治疗治疗相关不良反应发生率增高 [OR=7.98 （95%CI=2.52， 25.27）]。结论：本研究结果显示早期使用小剂量他克莫司可减少糖皮质激素依赖性重症肌无力患者激素用量，但不良反应可能高于单纯使用糖皮质激素患者。受纳入研究质量限制，上述结果还有待开展更多高质量的临床RCT试验来进一步证实。
【关键词】 重症肌无力 他克莫司 糖皮质激素 meta分析
【Abstract】 Objective：To evaluate the effects of low-dose tacrolimus in prednisone-dependent myasthenia gravis in different clinical studies by the method of Meta-analysis. Methods： We systematically searched Cochrane Library， Embase ， pubmed， CNKI ， VIP and WF to found articles related to tacrolimus treatment in myasthenia gravis. We performed meta-analysis using Review Manager（Rev Man）5.1 software. Results： Meta-analysis in 3 included controlled trials showed that there were significant differences in the efficacy low-dose tacrolimus treatment in prednisone-dependent myasthenia gravis[WMD=-4.34 （95%CI=-5.46， -3.22） ]； Meta-analysis in another included before-after studies showed the same result [12months：WMD=-22.32 （95%CI=-34.35， -10.30）；24months：WMD=-30.30（95%CI=-55.31， -5.28）]； The efficacy and treatment-related adverse effects showed a significant increase in the treatment of tacrolimus. [OR=7.98 （95%CI=2.52， 25.27）] Conclusion： Based on the current evidence， early administration of low-dose tacrolimus for the treatment of prednisone-dependent myasthenia gravis reduces the dose of prednisone， and tacrolimus was well tolerated in the period of more than one year treatment. Due to the poo r quality of the included trials， more high-quality RCTs are needed.
【Key words】 Myasthenia gravis； Tacrolimus； Glucocorticoid； Meta-analysis
重癥肌无力（myasthenia gravis， MG） 是一种由乙酰胆碱受体（AChR）抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与的获得性自身免疫性疾病。糖皮质激素是治疗重症肌无力的一线药物，可以使70%-80%的MG 患者症状得到显著改善[1]。但糖皮质激素副作用明显，长期使用可导致向心性肥胖、血压血糖升高、内分泌功能紊乱、精神障碍、骨质疏松、股骨头坏死等。为降低其副作用，临床常联用免疫抑制剂。他克莫司（tacrolimus， FK-506）是一种钙调磷酸酶抑制剂，作为强效免疫抑制剂已广泛应用于器官移植，近年来，该药物亦开始治疗包括重症肌无力在内的多种自身免疫性疾病。但目前尚无系统分析文献。我们采用meta分析的方法，对目前多内外已发表的相关临床研究进行系统分析，为临床工作提供循证医学依据。
1 资料和方法
1.1 检索策略
检索的数据库：The Cochrane Library、Embase、Pubmed、维普网、CNKI和万方数据库。文献检索时间设定于1977年1月1日至2016年3月30日。检索语言限制为英语及简体中文。外文数据库检索词：“tacrolimus”、“FK-506”、“myasthenia gravis”和“MG”，中文数据库检索词：“重症肌无力”和“他克莫司”。
1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①纳入对象为经临床、电生理检查、抗体检测等诊断明确的重症肌无力患者。②干预措施为糖皮质激素联合口服小剂量他克莫司（2-5mg/天）。③研究类型包括：随机对照试验、半随机对照试验及对照试验。④文章内容包含治疗后效果评价、糖皮质激素剂量及不良反应等数据。⑤能够获得全文。
排除标准：①试验对象同时罹患其他严重疾病。②试验对象未使用糖皮质激素作为基础治疗或未对糖皮质激素治疗进行说明。③样本量少于3人及综述类文章。
1.3 质量评价和资料提取
文献质量评价由本团队2名评价员分别独立进行。对照研究采用Jadad等设计的3项质量评价标准进行评价，主要对纳入文献的随机对照设计进行评分。总分为5分，评分为3分及以上者被认为是高质量的随机对照研究。
1.4 统计学方法
利用分析软件RevMan 5.1进行数据统计。利用I2和Q检验进行结果的异质性检验，若I2<50%且p>0.10，则认为结果不存在显著的异质性，并选用固定效应模型，否则，利用随机效应模型进行分析。对于计量数据，利用加权均数差（weighted mean difference， WMD）及其95%的置信区间（confidence interval， CI）作为模型的效应参数；对于计数数据，采用风险比（odds ratio， OR）及其95%CI作為模型的效应参数。
2 结果
2.1 检索结果及质量评价
文献初筛检索到相关文献281篇。阅读标题、摘要排除重复发表最后剩余148 篇文献。排除与本研究目的无关文章剩余30篇文献。排除同一临床研究的不同报道以及与本次研究内容不符合的文献，最后共纳入8篇文献进行meta分析。其中3篇为较高质量对照研究（Jadad评分3-5分），5篇为自身对照研究。
2.2 结果分析
2.2.1 治疗结束后PLS的用量分析
通过Yoshikawa等3个研究[2]的分析，其异质性检验结果I2=0%，故采用固定效应模型，结果显示：早期联用他克莫司能够有效降低糖皮质激素依赖性重症肌无力患者PLS的用量[ WMD=-4.34 （95%CI=-5.46， -3.22）]；对8篇自身前后对照研究进行分析，I2=99%，采用随机效应模型，结果同样证实：长期小剂量使用他克莫司可减少激素用量[12个月：WMD=-22.32 （95%CI=-34.35， -10.3）；24个月：WMD=-30.30（95%CI=-55.31， -5.28）]。
2.2.2 不良反应
小剂量他克莫司不良反应主要为血糖升高、血脂升高等，异质性检验结果为I2=0%，异质性较小，采用固定效应模型进行分析，结果显示：与对照组相比，加用他克莫司后不良反应发生增多[[OR=7.98 （95%CI=2.52， 25.27）]。
3 讨论
重症肌无力的药物治疗主要包括胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂药物等，免疫抑制剂中的一线药物为糖皮质激素。然而有不少患者在激素减至一定剂量或减停后症状再次加重，因而不得不长期依赖激素。为尽快减少糖皮质激素的用量、减少激素副作用，国内外大量学者对重症肌无力患者使用他克莫司进行研究，但各研究对该药临床疗效及不良反应发生率结果不一。对于他克莫司是否降低糖皮质激素用量方面，众多研究结论提示可以快速、显著降低糖皮质激素用量甚至停用糖皮质激素。而还有学者的报告中[3-5]则表示他克莫司对降低患者糖皮质激素用量无明显优势。在不良反应方面，各研究均发现小剂量他克莫司的使用会造成较轻的不良反应，常见的有血常规改变、升高血糖、转氨酶增高、血脂增高、肌力抽搐、头昏等，还有研究者观察到的不良反应少见且轻微，经对症处理可完全缓解[6，7]。Ponseti[8]等研究观察到较多不良反应，但无严重不良反应。我们的研究显示：（1）重症肌无力患者使用小剂量他克莫司联合糖皮质激素方案与单纯使用糖皮质激素相比，可在减少激素用量。（2）糖皮质激素联合小剂量他克莫司可能产生更多不良反应。所有文献均未报道严重不良反应，不良反应均可自行缓解或在对症处理后缓解。由于本研究属于二次研究，研究质量主要取决于原始研究的质量，故本研究存在一定局限性。
参考文献
[1] 中华医学会神经病学分会神经免疫学组，中国免疫学会神经免疫学分会.2015中国重症肌无力诊断和治疗指南[J].中华神经科杂志，2015，48（11）：934-940..
[2] H. Yoshikawa， T. Kiuchi， T. Saida， et al. Randomised， double-blind， placebo-controlled study of tacrolimus in myasthenia gravis[J]， Journal of Neurology， Neurosurgery & Psychiatry， 2011，82（5）：970-977.
[3] Y. Nagane， K. Utsugisawa， D. Obara， et al. Efficacy of Low-Dose FK506 in the Treatment of Myasthenia gravis &ndash； A Randomized Pilot Study[J]， European Neurology， 2005，6（53）： 146-150.
[4] Y. Furukawa， H. Yoshikawa， K. Iwasa， et al. Clinical efficacy and cytokine network-modulating effects of tacrolimus in myasthenia gravis[J]， Journal of Neuroimmunology， 2008，195 （42）： 108-115.
[5] 陈玉萍，李月敏，王卫，等.他克莫司治疗激素依赖性重症肌无力的疗效观察[J].解放军医学杂志，2015，40（1）46-49.
[6] C.B. Zhao， X. Zhang， H. Zhang， et al. Clinical efficacy and immunological impact of tacrolimus in Chinese patients with generalized myasthenia gravis[J]， International Immunopharmacology， 2011， ，14（4）： 519-524.
[7] M. Tada， T. Shimohata， M. Tada， et al. Long-term therapeutic efficacy and safety of low-dose tacrolimus （FK506） for myasthenia gravis[J]， Journal of the Neurological Sciences， 2006，247（11）：7-20.
[8] J.M. Ponseti， J. Gamez， J. Azem， et al. Tacrolimus for myasthenia gravis： a clinical study of 212 patients[J]， Annals of the New York Academy of Sciences， 2008，1132 （14）： 254-263.
【关键词】 重症肌无力 他克莫司 糖皮质激素 meta分析
【Abstract】 Objective：To evaluate the effects of low-dose tacrolimus in prednisone-dependent myasthenia gravis in different clinical studies by the method of Meta-analysis. Methods： We systematically searched Cochrane Library， Embase ， pubmed， CNKI ， VIP and WF to found articles related to tacrolimus treatment in myasthenia gravis. We performed meta-analysis using Review Manager（Rev Man）5.1 software. Results： Meta-analysis in 3 included controlled trials showed that there were significant differences in the efficacy low-dose tacrolimus treatment in prednisone-dependent myasthenia gravis[WMD=-4.34 （95%CI=-5.46， -3.22） ]； Meta-analysis in another included before-after studies showed the same result [12months：WMD=-22.32 （95%CI=-34.35， -10.30）；24months：WMD=-30.30（95%CI=-55.31， -5.28）]； The efficacy and treatment-related adverse effects showed a significant increase in the treatment of tacrolimus. [OR=7.98 （95%CI=2.52， 25.27）] Conclusion： Based on the current evidence， early administration of low-dose tacrolimus for the treatment of prednisone-dependent myasthenia gravis reduces the dose of prednisone， and tacrolimus was well tolerated in the period of more than one year treatment. Due to the poo r quality of the included trials， more high-quality RCTs are needed.
【Key words】 Myasthenia gravis； Tacrolimus； Glucocorticoid； Meta-analysis
重癥肌无力（myasthenia gravis， MG） 是一种由乙酰胆碱受体（AChR）抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与的获得性自身免疫性疾病。糖皮质激素是治疗重症肌无力的一线药物，可以使70%-80%的MG 患者症状得到显著改善[1]。但糖皮质激素副作用明显，长期使用可导致向心性肥胖、血压血糖升高、内分泌功能紊乱、精神障碍、骨质疏松、股骨头坏死等。为降低其副作用，临床常联用免疫抑制剂。他克莫司（tacrolimus， FK-506）是一种钙调磷酸酶抑制剂，作为强效免疫抑制剂已广泛应用于器官移植，近年来，该药物亦开始治疗包括重症肌无力在内的多种自身免疫性疾病。但目前尚无系统分析文献。我们采用meta分析的方法，对目前多内外已发表的相关临床研究进行系统分析，为临床工作提供循证医学依据。
1 资料和方法
1.1 检索策略
检索的数据库：The Cochrane Library、Embase、Pubmed、维普网、CNKI和万方数据库。文献检索时间设定于1977年1月1日至2016年3月30日。检索语言限制为英语及简体中文。外文数据库检索词：“tacrolimus”、“FK-506”、“myasthenia gravis”和“MG”，中文数据库检索词：“重症肌无力”和“他克莫司”。
1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①纳入对象为经临床、电生理检查、抗体检测等诊断明确的重症肌无力患者。②干预措施为糖皮质激素联合口服小剂量他克莫司（2-5mg/天）。③研究类型包括：随机对照试验、半随机对照试验及对照试验。④文章内容包含治疗后效果评价、糖皮质激素剂量及不良反应等数据。⑤能够获得全文。
排除标准：①试验对象同时罹患其他严重疾病。②试验对象未使用糖皮质激素作为基础治疗或未对糖皮质激素治疗进行说明。③样本量少于3人及综述类文章。
1.3 质量评价和资料提取
文献质量评价由本团队2名评价员分别独立进行。对照研究采用Jadad等设计的3项质量评价标准进行评价，主要对纳入文献的随机对照设计进行评分。总分为5分，评分为3分及以上者被认为是高质量的随机对照研究。
1.4 统计学方法
利用分析软件RevMan 5.1进行数据统计。利用I2和Q检验进行结果的异质性检验，若I2<50%且p>0.10，则认为结果不存在显著的异质性，并选用固定效应模型，否则，利用随机效应模型进行分析。对于计量数据，利用加权均数差（weighted mean difference， WMD）及其95%的置信区间（confidence interval， CI）作为模型的效应参数；对于计数数据，采用风险比（odds ratio， OR）及其95%CI作為模型的效应参数。
2 结果
2.1 检索结果及质量评价
文献初筛检索到相关文献281篇。阅读标题、摘要排除重复发表最后剩余148 篇文献。排除与本研究目的无关文章剩余30篇文献。排除同一临床研究的不同报道以及与本次研究内容不符合的文献，最后共纳入8篇文献进行meta分析。其中3篇为较高质量对照研究（Jadad评分3-5分），5篇为自身对照研究。
2.2 结果分析
2.2.1 治疗结束后PLS的用量分析
通过Yoshikawa等3个研究[2]的分析，其异质性检验结果I2=0%，故采用固定效应模型，结果显示：早期联用他克莫司能够有效降低糖皮质激素依赖性重症肌无力患者PLS的用量[ WMD=-4.34 （95%CI=-5.46， -3.22）]；对8篇自身前后对照研究进行分析，I2=99%，采用随机效应模型，结果同样证实：长期小剂量使用他克莫司可减少激素用量[12个月：WMD=-22.32 （95%CI=-34.35， -10.3）；24个月：WMD=-30.30（95%CI=-55.31， -5.28）]。
2.2.2 不良反应
小剂量他克莫司不良反应主要为血糖升高、血脂升高等，异质性检验结果为I2=0%，异质性较小，采用固定效应模型进行分析，结果显示：与对照组相比，加用他克莫司后不良反应发生增多[[OR=7.98 （95%CI=2.52， 25.27）]。
3 讨论
重症肌无力的药物治疗主要包括胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂药物等，免疫抑制剂中的一线药物为糖皮质激素。然而有不少患者在激素减至一定剂量或减停后症状再次加重，因而不得不长期依赖激素。为尽快减少糖皮质激素的用量、减少激素副作用，国内外大量学者对重症肌无力患者使用他克莫司进行研究，但各研究对该药临床疗效及不良反应发生率结果不一。对于他克莫司是否降低糖皮质激素用量方面，众多研究结论提示可以快速、显著降低糖皮质激素用量甚至停用糖皮质激素。而还有学者的报告中[3-5]则表示他克莫司对降低患者糖皮质激素用量无明显优势。在不良反应方面，各研究均发现小剂量他克莫司的使用会造成较轻的不良反应，常见的有血常规改变、升高血糖、转氨酶增高、血脂增高、肌力抽搐、头昏等，还有研究者观察到的不良反应少见且轻微，经对症处理可完全缓解[6，7]。Ponseti[8]等研究观察到较多不良反应，但无严重不良反应。我们的研究显示：（1）重症肌无力患者使用小剂量他克莫司联合糖皮质激素方案与单纯使用糖皮质激素相比，可在减少激素用量。（2）糖皮质激素联合小剂量他克莫司可能产生更多不良反应。所有文献均未报道严重不良反应，不良反应均可自行缓解或在对症处理后缓解。由于本研究属于二次研究，研究质量主要取决于原始研究的质量，故本研究存在一定局限性。
参考文献
[1] 中华医学会神经病学分会神经免疫学组，中国免疫学会神经免疫学分会.2015中国重症肌无力诊断和治疗指南[J].中华神经科杂志，2015，48（11）：934-940..
[2] H. Yoshikawa， T. Kiuchi， T. Saida， et al. Randomised， double-blind， placebo-controlled study of tacrolimus in myasthenia gravis[J]， Journal of Neurology， Neurosurgery & Psychiatry， 2011，82（5）：970-977.
[3] Y. Nagane， K. Utsugisawa， D. Obara， et al. Efficacy of Low-Dose FK506 in the Treatment of Myasthenia gravis &ndash； A Randomized Pilot Study[J]， European Neurology， 2005，6（53）： 146-150.
[4] Y. Furukawa， H. Yoshikawa， K. Iwasa， et al. Clinical efficacy and cytokine network-modulating effects of tacrolimus in myasthenia gravis[J]， Journal of Neuroimmunology， 2008，195 （42）： 108-115.
[5] 陈玉萍，李月敏，王卫，等.他克莫司治疗激素依赖性重症肌无力的疗效观察[J].解放军医学杂志，2015，40（1）46-49.
[6] C.B. Zhao， X. Zhang， H. Zhang， et al. Clinical efficacy and immunological impact of tacrolimus in Chinese patients with generalized myasthenia gravis[J]， International Immunopharmacology， 2011， ，14（4）： 519-524.
[7] M. Tada， T. Shimohata， M. Tada， et al. Long-term therapeutic efficacy and safety of low-dose tacrolimus （FK506） for myasthenia gravis[J]， Journal of the Neurological Sciences， 2006，247（11）：7-20.
[8] J.M. Ponseti， J. Gamez， J. Azem， et al. Tacrolimus for myasthenia gravis： a clinical study of 212 patients[J]， Annals of the New York Academy of Sciences， 2008，1132 （14）： 254-263.