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摘要 目的：研究知柏地黄丸对女童特发性性早熟症患儿的治疗效果。方法：选取2017年7月至2018年4月徐州医科大学附属医院收治的特发性性早熟症患儿98例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组49例。对照组患儿给予生活干预和饮食调整，并注射曲普瑞林。观察组患儿在对照基础上加服知柏地黄丸。观察并记录2組患儿治疗前后的生长发育情况以及治疗效果。结果：治疗后，2组患儿的乳房直径、子宫容积、卵巢容积均显著下降，观察组患儿显著低于对照组患儿;与治疗前比较，2组患儿的黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌激素（E2）均显著下降，并且治疗后观察组患儿的LH、FSH、E2显著小于对照组患儿;与治疗前比，2组患儿的体质量指数显著上升，骨龄指数显著下降，且观察组患儿改善情况优于对照组患儿;观察组治疗有效率95.92%，高于对照组的79.59%（P<0.05）。结论：知柏地黄丸联合曲普瑞林治疗女性特发性中枢性性早熟患儿疗效较好，并能改善患儿第二性征及生长发育。
关键词 知柏地黄丸;曲普瑞林;女性;特发性中枢性;性早熟;第二性征;生长发育;性激素
Abstract Objective：To study the curative effects of Zhibai Dihuang Pills on children with idiopathic precocious puberty.Methods：A total of 98 children with idiopathic precocious puberty admitted to the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University from July 2017 to April 2018 were selected as the research objects.According to the random number table method，they were randomly divided into a control group and an observation group，with 49 case in each group.Children in the control group were given life intervention，diet adjustment，and injection of triptorelin.Children in the observation group were given Zhibai Dihuang Pills on the basis of the control group.The growth and development of the 2 groups of children before and after treatment and the treatment effect were observed and recorded.Results：After treatment，the breast diameter，uterine volume，and ovarian volume of the 2 groups of children decreased significantly，and the observation group was significantly lower than that of the control group; compared with those before treatment，the luteinizing hormone（LH），follicle-stimulating hormone（FSH） and estrogen（E2） decreased significantly.After treatment，the LH，FSH，and E2 of children in the observation group were significantly lower than those in the control group; compared with those before treatment，the BMI of the 2 groups increased significantly，and the bone age index decreased significantly，and the improvement of the observation group was better than that of the control group：The effective rate of treatment in the observation group was 95.92%，which was higher than 79.59% in the control group（P<0.05）.Conclusion：Zhibai Dihuang Pills combined with triptorelin have a better effect in the treatment of children with idiopathic central precocious puberty，and can improve the secondary sexual characteristics and growth and development of the children.
Keywords Zhibai Dihuang Pill; Triptorelin; Female; Idiopathic central; Precocious puberty; Secondary sexual characteristics; Growth and development; Sex hormones 中图分类号：R289.4;R729文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.11.016
性早熟是青春期发育明显提前的一种现象，多见于女性。女性性早熟的临床症状为月经初潮开始于10岁以前，或8岁以前出现腋毛生长、乳腺增大、阴毛生长等[1]。患儿不仅是在生理方面，而且性与社会心理成熟过程都将会提前，会产生骨骺提前闭合最后导致身高矮于一般儿童，对于患儿的身体健康以及心理来说存在巨大的隐患[2]。目前对于该类患儿主要采用药物进行治疗，同时对性早熟患儿加以心理辅导等，而单纯西药（曲普瑞林）治疗经济适用性差，对部分机体耐受差的患儿疗效欠佳。近年来，中西医结合治疗性早熟取得了较好的效果，其中又以知柏地黄丸最为常见，但其具体作用机制尚未完全明确[3-4]。本研究分析知柏地黄丸治疗女童特发性中枢性性早熟对患儿第二性征及生长发育情况的影响。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2017年7月至2018年4月徐州医科大学附属医院收治的特发性性早熟症患儿98例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组49例。观察组年龄5.8～8.5岁，平均年龄（7.15±1.08）岁;病程3～28个月，平均病程（15.11±3.38）个月;体质量指数（BMI）15～19 kg/m2，平均BMI（17.21±1.12）kg/m2;监护人知识水平：高中及以下13例，大专15例，本科及以上21例。对照组年龄6～8.5岁，平均年龄（7.15±1.29）岁;病程3～28个月，平均病程（15.11±3.47）个月;BMI 15～19 kg/m2，平均BMI（17.24±1.14）kg/m2;监护人知识水平：高中及以下14例，大专16例，本科及以上19例。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经徐州医科大学附属医院伦理委员会批准并备案（伦理审批号：202003356）。
1.2 诊断标准
西医诊断标准根据《性早熟诊疗指南（试行）[卫办医政发（195）号]》制定[5]：1）第二性征提前出现;2）血清性激素水平升高至青春期水平;3）女童促黄体生成素（LH）峰值>12 U/L，LH峰值/卵泡刺激素（FSH）峰值>0.6为必备条件。其他可见：超声下可见卵巢容积>1 mL，可见多个直径>4 mm的卵泡;4）线性生长加速等。
中医诊断标准根据《中医儿科学》制定[6]：1）第二性征提前;2）阴虚火旺证主症为潮热盗汗、五心烦热、无苔或少苔、脉细数、舌红;3）肝郁化火证主症为乳房胀痛或胸闷不舒、烦躁易怒、苔黄或腻、脉弦数、舌红。
1.3 纳入标准
1）符合1.2中特发性中枢性性早熟的诊断标准者;2）年龄范围3～9岁;3）无下丘脑、垂体实质性病变;4）既往未接受过性激素类药物、曲普瑞林类药物及中药治疗;5）无染色体疾病;6）骨龄超过自然年龄1年以上，促性腺激素基础值或促性腺激素释放激素实验值达到青春发育水平;7）无子宫、卵巢、肾上腺等占位性病变者等。
1.4 排除标准
1）吃过接触性激素类药物或食物（如避孕药、丰乳霜、蜂王浆类营养品）等的患儿;2）肝、肾等外源性、继发性早熟的患儿;3）患有传染性疾病，血液疾病，糖尿病的患儿;4）发生中枢性器质性病变的患儿;5）先天性甲状腺功能减退的患儿;6）患儿或者其监护人不同意参与本研究者等。
1.5 脱落与剔除标准
1）没有完整参与本研究的整个疗程的患儿;2）入组后发现不符合纳入或排除标准者;3）中途换药或加药，未按规定服药者;4）病例入组后情况不明、脱落失访者等。
1.6 治疗方法
对照组：给予患儿适当生活干预，督促患儿坚持有规律的，30 min/d左右的运动，并且保证患儿有8 h/d左右的高质量睡眠;对患儿的饮食进行调整，注重平衡饮食，少吃滋补类、高热量的食物，以及反季节的水果蔬菜，还应适当控制饮食，防止营养过剩使病情加重，适当补充动物性蛋白;同时给患儿使用注射剂曲普瑞林（益普生法国生物技术公司，注册证号H20090274），规格：3.75 mg，该药商品名称为达菲林，其主要成分为醋酸曲普瑞林，不同患儿用法用量不同，按体质量1次50 μg/kg，每4周注射1次。
觀察组：在使用对照组的方法治疗的基础上加用知柏地黄丸（北京同仁堂科技发展股份有限公司制药厂，国药准字Z11010152），该药的药方组成为：熟地黄160 g，山茱萸（制）、山药各80 g，牡丹皮、茯苓、泽泻各60 g，知母、黄柏各40 g。口服，30粒（6 g）/次，2次/d。2组均治疗6个月后观察各项指标。
1.7 观察指标
1.7.1 第二性征 测定并记录治疗前后患儿乳房直径、子宫容积、卵巢容积;其中乳房直径采用软尺测量，观察子宫容积、卵巢容积及其发育情况采用用超声诊断仪。其中，子宫容积=长×宽×厚×6/π;卵巢容积=长×宽×厚×0.723 3。
1.7.2 性激素水平 在第二性征促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验中，采用放射免疫法测定血清黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌激素（E2）的水平;测量患儿体质量、身高，并且计算体质量指数（BMI）=体质量kg/身高m2来衡量患儿的生长发育情况;拍摄腕骨正位X线片后，记录骨龄（BA），计算骨龄指数=BA/实际年龄（CA）。
1.8 疗效判定标准 根据《性早熟诊疗指南（试行）[卫办医政发（195）号]》《中医病证诊断疗效标准》制定疗效评判标准[7]，治愈：患儿的血清FSH、LH、E2水平降至青春期前水平，骨龄指数低于正常年龄，阴道分泌物明显消失，卵泡直径、子宫和卵巢容积均缩小，症状体征消失，乳房疼痛消失、肿块缩小。显效：血清FSH、LH、E2水平降低，骨龄指数基本与正常年龄相同，阴道分泌物减少，卵泡直径较治疗前明显，子宫和卵巢容积缩小，症状体征好转，乳房疼痛减轻、肿块缩小。无效：乳房继续发育，以上观察指标无改善。治疗有效率=（治愈+显效）例数/总例数100%。 1.9 统计学方法
采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，2组第二性征指标、性激素水平指标、生长发育指标等计量资料采用均数±标准差（±s）表示，2组间的比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验。疗效等计数指标采用百分率表示，比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 2组患儿第二性征比较
治疗前，2组患儿的乳房直径、子宫容积、卵巢容积比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患儿的乳房直径、子宫容积、卵巢容积均显著下降，治疗后，观察组患儿的乳房直径、子宫容积、卵巢容积显著小于对照组患儿（P<0.05）。见表1。
2.2 2组患儿性激素水平比较
治疗前，2组患儿的血清LH、FSH、E2水平比较差异无统计学意义（P>0.05）;与治疗前比较，治疗后2组患儿的LH、FSH、E2均显著下降，且观察组患儿的LH、FSH、E2显著小于对照组患儿，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 2组患儿生长发育指标比较
治疗前，2组患儿的BMI、骨龄指数比较差异无统计学意义（P>0.05）;与治疗前比较，治疗后2组患儿的BMI显著上升;骨龄指数显著下降（P<0.05）;观察组患儿的骨龄指数显著小于对照组患儿（P<0.05）;2组BMI比较则差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。
2.4 2组患儿临床疗效比较
观察组治疗有效率大于对照组治疗有效率，差异有统计学意义（χ2=6.08，P=0.02）。见表4。
3 讨论
女童特发性中枢性性早熟顾名思义就是正常儿童青春期发育的明显提前，表现出成熟女性才有的第二性征[8-9]。研究表明女性特发性中枢性性早熟患儿正常发育过程被提前激活，导致下丘脑分泌促性腺激素释放激素，刺激垂体分泌血清LH、FSH等促性腺激素[10-14]，从而促进卵巢提前分泌较多E2，使患儿产生乳房隆起，生长出阴毛等，同时雌性激素分泌过多会加速促进发育期的骨闭合，从而导致患儿身高较矮。严重影响患儿的生长发育。
目前关于特发性中枢性性早熟的指南与专家共识均提出使用促性腺激素释放激素类似物来治疗。曲普瑞林即是其中常用的一种，主要成分是醋酸曲普瑞林，本研究所选用的曲普瑞林为白色冻干粉末，作为一种合成的肽类药物，它是天然的促性腺激素释放激素类似物，连续长期给药后，可强有力地抑制促性激激素的分泌[15-18]。所以，本研究中患儿经过治疗后，2组患儿LH、FSH值均显著下降。促性激激素的分泌的减少可有效抑制雌激素的分泌，结果表明2组患儿的E2水平显著下降，与上述研究结果相一致，从而有效控制第二性征的提前产生，促使女生乳房、子宫等的发育减慢。与治疗前比较，采用本研究方法治疗后，2组患儿的乳房直径、子宫容积、卵巢容积均显著下降，并且差异有统计学意义。
知柏地黄丸是一种中成药，是由我国明朝著名医学家张景岳的“滋阴八味丸”即六味地黄丸为原方，加入两味药，采用现代科学方法配制而成。本研究结果表明知柏地黄丸与曲普瑞林联合使用，对患儿进行治疗之后，观察组患儿的乳房直径、子宫容积、卵巢容积显著小于对照组患儿。由于药方原方中熟地黄具有滋阴补血，益精填髓的功效，可用于肝肾阴虚，内热消渴，月经不调，须发早白等[19-21];山茱萸具有补益肝肾，涩精固脱的功效，可用于眩晕耳鸣，遗尿尿频，内热消渴等;牡丹皮具有清热凉血，活血化瘀的功效，可用于吐血赃血，经闭痛经，痈肿疮毒等;山药具有补脾养胃，生津益肺的功效，可用于脾虚食少，肺虚喘咳，肾虚遗精等;茯苓具有利水渗温，健脾宁心的功效，可用于水肿尿少，脾虚食少，心神不安等;泽泻具有利小便，清湿热的功效，可用于水肿胀满，痰饮眩晕，热淋涩痛;高脂血症等，所以治疗后，观察组患儿的LH、FSH、E2也显著小于对照组患儿，观察组患儿的骨龄指数显著小于对照组患儿。在加入的中药里知母具有清热泻火，生津润燥的功效，可用于外感热病，肺热燥咳，骨蒸潮热等;黄柏具有清热燥湿，瀉火除蒸，解毒疗疮的功效，可用于湿热泻痢，痿辟，骨蒸劳热，疮疡肿毒，湿疹瘙痒等。全方共用可滋阴降火。中医医籍中未见有关于性早熟的介绍，但是大多数中医学者认为女童特发性中枢性性早熟主要是由相火偏亢，阴虚火旺、痰火互结所导致。使用西药治疗女童特发性中枢性性早熟仅可缓解患儿因为该病所产生的一系列临床症状，无法针对病机进行调节，对部分患儿的疗效欠佳，而使用中药进行治疗，作用缓和，可以对患儿机体功能进行调整，性早熟患儿治愈之后，不仅临床症状得到改善，而且能是机体各项功能均恢复正常。所以，知柏地黄丸成为女童性早熟患儿的中药首选药，滋补肝肾，清热泻火，可缓解患儿症状[22-23]。本研究结果表明，该疗法可以缓解女性特发性中枢性性早熟患儿的临床症状，对于该病的临床治愈率较高，观察组治疗有效率显著优于对照组，进一步说明知柏地黄丸联合曲普瑞林治疗女童特发性中枢性性早熟患儿疗效显著。孙凤平等[24]研究亦指出，知柏地黄丸辅助治疗特发性性早熟疗效较好。
综上所述，知柏地黄丸联合曲普瑞林治疗女童特发性中枢性性早熟患儿总体疗效较好，可有效改善患儿第二性征及生长发育。二者联用，正是当代医学研究的热点，临床应用价值较高。但本研究亦存在一定的不足，包括样本量较少、无知柏地黄丸单独使用的疗效分析等，值得临床进一步进行多中心、大样本量的研究。
参考文献
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（2021-04-28收稿 责任编辑：张雄杰）
关键词 知柏地黄丸;曲普瑞林;女性;特发性中枢性;性早熟;第二性征;生长发育;性激素
Abstract Objective：To study the curative effects of Zhibai Dihuang Pills on children with idiopathic precocious puberty.Methods：A total of 98 children with idiopathic precocious puberty admitted to the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University from July 2017 to April 2018 were selected as the research objects.According to the random number table method，they were randomly divided into a control group and an observation group，with 49 case in each group.Children in the control group were given life intervention，diet adjustment，and injection of triptorelin.Children in the observation group were given Zhibai Dihuang Pills on the basis of the control group.The growth and development of the 2 groups of children before and after treatment and the treatment effect were observed and recorded.Results：After treatment，the breast diameter，uterine volume，and ovarian volume of the 2 groups of children decreased significantly，and the observation group was significantly lower than that of the control group; compared with those before treatment，the luteinizing hormone（LH），follicle-stimulating hormone（FSH） and estrogen（E2） decreased significantly.After treatment，the LH，FSH，and E2 of children in the observation group were significantly lower than those in the control group; compared with those before treatment，the BMI of the 2 groups increased significantly，and the bone age index decreased significantly，and the improvement of the observation group was better than that of the control group：The effective rate of treatment in the observation group was 95.92%，which was higher than 79.59% in the control group（P<0.05）.Conclusion：Zhibai Dihuang Pills combined with triptorelin have a better effect in the treatment of children with idiopathic central precocious puberty，and can improve the secondary sexual characteristics and growth and development of the children.
Keywords Zhibai Dihuang Pill; Triptorelin; Female; Idiopathic central; Precocious puberty; Secondary sexual characteristics; Growth and development; Sex hormones 中图分类号：R289.4;R729文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.11.016
性早熟是青春期发育明显提前的一种现象，多见于女性。女性性早熟的临床症状为月经初潮开始于10岁以前，或8岁以前出现腋毛生长、乳腺增大、阴毛生长等[1]。患儿不仅是在生理方面，而且性与社会心理成熟过程都将会提前，会产生骨骺提前闭合最后导致身高矮于一般儿童，对于患儿的身体健康以及心理来说存在巨大的隐患[2]。目前对于该类患儿主要采用药物进行治疗，同时对性早熟患儿加以心理辅导等，而单纯西药（曲普瑞林）治疗经济适用性差，对部分机体耐受差的患儿疗效欠佳。近年来，中西医结合治疗性早熟取得了较好的效果，其中又以知柏地黄丸最为常见，但其具体作用机制尚未完全明确[3-4]。本研究分析知柏地黄丸治疗女童特发性中枢性性早熟对患儿第二性征及生长发育情况的影响。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2017年7月至2018年4月徐州医科大学附属医院收治的特发性性早熟症患儿98例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组49例。观察组年龄5.8～8.5岁，平均年龄（7.15±1.08）岁;病程3～28个月，平均病程（15.11±3.38）个月;体质量指数（BMI）15～19 kg/m2，平均BMI（17.21±1.12）kg/m2;监护人知识水平：高中及以下13例，大专15例，本科及以上21例。对照组年龄6～8.5岁，平均年龄（7.15±1.29）岁;病程3～28个月，平均病程（15.11±3.47）个月;BMI 15～19 kg/m2，平均BMI（17.24±1.14）kg/m2;监护人知识水平：高中及以下14例，大专16例，本科及以上19例。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经徐州医科大学附属医院伦理委员会批准并备案（伦理审批号：202003356）。
1.2 诊断标准
西医诊断标准根据《性早熟诊疗指南（试行）[卫办医政发（195）号]》制定[5]：1）第二性征提前出现;2）血清性激素水平升高至青春期水平;3）女童促黄体生成素（LH）峰值>12 U/L，LH峰值/卵泡刺激素（FSH）峰值>0.6为必备条件。其他可见：超声下可见卵巢容积>1 mL，可见多个直径>4 mm的卵泡;4）线性生长加速等。
中医诊断标准根据《中医儿科学》制定[6]：1）第二性征提前;2）阴虚火旺证主症为潮热盗汗、五心烦热、无苔或少苔、脉细数、舌红;3）肝郁化火证主症为乳房胀痛或胸闷不舒、烦躁易怒、苔黄或腻、脉弦数、舌红。
1.3 纳入标准
1）符合1.2中特发性中枢性性早熟的诊断标准者;2）年龄范围3～9岁;3）无下丘脑、垂体实质性病变;4）既往未接受过性激素类药物、曲普瑞林类药物及中药治疗;5）无染色体疾病;6）骨龄超过自然年龄1年以上，促性腺激素基础值或促性腺激素释放激素实验值达到青春发育水平;7）无子宫、卵巢、肾上腺等占位性病变者等。
1.4 排除标准
1）吃过接触性激素类药物或食物（如避孕药、丰乳霜、蜂王浆类营养品）等的患儿;2）肝、肾等外源性、继发性早熟的患儿;3）患有传染性疾病，血液疾病，糖尿病的患儿;4）发生中枢性器质性病变的患儿;5）先天性甲状腺功能减退的患儿;6）患儿或者其监护人不同意参与本研究者等。
1.5 脱落与剔除标准
1）没有完整参与本研究的整个疗程的患儿;2）入组后发现不符合纳入或排除标准者;3）中途换药或加药，未按规定服药者;4）病例入组后情况不明、脱落失访者等。
1.6 治疗方法
对照组：给予患儿适当生活干预，督促患儿坚持有规律的，30 min/d左右的运动，并且保证患儿有8 h/d左右的高质量睡眠;对患儿的饮食进行调整，注重平衡饮食，少吃滋补类、高热量的食物，以及反季节的水果蔬菜，还应适当控制饮食，防止营养过剩使病情加重，适当补充动物性蛋白;同时给患儿使用注射剂曲普瑞林（益普生法国生物技术公司，注册证号H20090274），规格：3.75 mg，该药商品名称为达菲林，其主要成分为醋酸曲普瑞林，不同患儿用法用量不同，按体质量1次50 μg/kg，每4周注射1次。
觀察组：在使用对照组的方法治疗的基础上加用知柏地黄丸（北京同仁堂科技发展股份有限公司制药厂，国药准字Z11010152），该药的药方组成为：熟地黄160 g，山茱萸（制）、山药各80 g，牡丹皮、茯苓、泽泻各60 g，知母、黄柏各40 g。口服，30粒（6 g）/次，2次/d。2组均治疗6个月后观察各项指标。
1.7 观察指标
1.7.1 第二性征 测定并记录治疗前后患儿乳房直径、子宫容积、卵巢容积;其中乳房直径采用软尺测量，观察子宫容积、卵巢容积及其发育情况采用用超声诊断仪。其中，子宫容积=长×宽×厚×6/π;卵巢容积=长×宽×厚×0.723 3。
1.7.2 性激素水平 在第二性征促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验中，采用放射免疫法测定血清黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌激素（E2）的水平;测量患儿体质量、身高，并且计算体质量指数（BMI）=体质量kg/身高m2来衡量患儿的生长发育情况;拍摄腕骨正位X线片后，记录骨龄（BA），计算骨龄指数=BA/实际年龄（CA）。
1.8 疗效判定标准 根据《性早熟诊疗指南（试行）[卫办医政发（195）号]》《中医病证诊断疗效标准》制定疗效评判标准[7]，治愈：患儿的血清FSH、LH、E2水平降至青春期前水平，骨龄指数低于正常年龄，阴道分泌物明显消失，卵泡直径、子宫和卵巢容积均缩小，症状体征消失，乳房疼痛消失、肿块缩小。显效：血清FSH、LH、E2水平降低，骨龄指数基本与正常年龄相同，阴道分泌物减少，卵泡直径较治疗前明显，子宫和卵巢容积缩小，症状体征好转，乳房疼痛减轻、肿块缩小。无效：乳房继续发育，以上观察指标无改善。治疗有效率=（治愈+显效）例数/总例数100%。 1.9 统计学方法
采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，2组第二性征指标、性激素水平指标、生长发育指标等计量资料采用均数±标准差（±s）表示，2组间的比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验。疗效等计数指标采用百分率表示，比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 2组患儿第二性征比较
治疗前，2组患儿的乳房直径、子宫容积、卵巢容积比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组患儿的乳房直径、子宫容积、卵巢容积均显著下降，治疗后，观察组患儿的乳房直径、子宫容积、卵巢容积显著小于对照组患儿（P<0.05）。见表1。
2.2 2组患儿性激素水平比较
治疗前，2组患儿的血清LH、FSH、E2水平比较差异无统计学意义（P>0.05）;与治疗前比较，治疗后2组患儿的LH、FSH、E2均显著下降，且观察组患儿的LH、FSH、E2显著小于对照组患儿，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 2组患儿生长发育指标比较
治疗前，2组患儿的BMI、骨龄指数比较差异无统计学意义（P>0.05）;与治疗前比较，治疗后2组患儿的BMI显著上升;骨龄指数显著下降（P<0.05）;观察组患儿的骨龄指数显著小于对照组患儿（P<0.05）;2组BMI比较则差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。
2.4 2组患儿临床疗效比较
观察组治疗有效率大于对照组治疗有效率，差异有统计学意义（χ2=6.08，P=0.02）。见表4。
3 讨论
女童特发性中枢性性早熟顾名思义就是正常儿童青春期发育的明显提前，表现出成熟女性才有的第二性征[8-9]。研究表明女性特发性中枢性性早熟患儿正常发育过程被提前激活，导致下丘脑分泌促性腺激素释放激素，刺激垂体分泌血清LH、FSH等促性腺激素[10-14]，从而促进卵巢提前分泌较多E2，使患儿产生乳房隆起，生长出阴毛等，同时雌性激素分泌过多会加速促进发育期的骨闭合，从而导致患儿身高较矮。严重影响患儿的生长发育。
目前关于特发性中枢性性早熟的指南与专家共识均提出使用促性腺激素释放激素类似物来治疗。曲普瑞林即是其中常用的一种，主要成分是醋酸曲普瑞林，本研究所选用的曲普瑞林为白色冻干粉末，作为一种合成的肽类药物，它是天然的促性腺激素释放激素类似物，连续长期给药后，可强有力地抑制促性激激素的分泌[15-18]。所以，本研究中患儿经过治疗后，2组患儿LH、FSH值均显著下降。促性激激素的分泌的减少可有效抑制雌激素的分泌，结果表明2组患儿的E2水平显著下降，与上述研究结果相一致，从而有效控制第二性征的提前产生，促使女生乳房、子宫等的发育减慢。与治疗前比较，采用本研究方法治疗后，2组患儿的乳房直径、子宫容积、卵巢容积均显著下降，并且差异有统计学意义。
知柏地黄丸是一种中成药，是由我国明朝著名医学家张景岳的“滋阴八味丸”即六味地黄丸为原方，加入两味药，采用现代科学方法配制而成。本研究结果表明知柏地黄丸与曲普瑞林联合使用，对患儿进行治疗之后，观察组患儿的乳房直径、子宫容积、卵巢容积显著小于对照组患儿。由于药方原方中熟地黄具有滋阴补血，益精填髓的功效，可用于肝肾阴虚，内热消渴，月经不调，须发早白等[19-21];山茱萸具有补益肝肾，涩精固脱的功效，可用于眩晕耳鸣，遗尿尿频，内热消渴等;牡丹皮具有清热凉血，活血化瘀的功效，可用于吐血赃血，经闭痛经，痈肿疮毒等;山药具有补脾养胃，生津益肺的功效，可用于脾虚食少，肺虚喘咳，肾虚遗精等;茯苓具有利水渗温，健脾宁心的功效，可用于水肿尿少，脾虚食少，心神不安等;泽泻具有利小便，清湿热的功效，可用于水肿胀满，痰饮眩晕，热淋涩痛;高脂血症等，所以治疗后，观察组患儿的LH、FSH、E2也显著小于对照组患儿，观察组患儿的骨龄指数显著小于对照组患儿。在加入的中药里知母具有清热泻火，生津润燥的功效，可用于外感热病，肺热燥咳，骨蒸潮热等;黄柏具有清热燥湿，瀉火除蒸，解毒疗疮的功效，可用于湿热泻痢，痿辟，骨蒸劳热，疮疡肿毒，湿疹瘙痒等。全方共用可滋阴降火。中医医籍中未见有关于性早熟的介绍，但是大多数中医学者认为女童特发性中枢性性早熟主要是由相火偏亢，阴虚火旺、痰火互结所导致。使用西药治疗女童特发性中枢性性早熟仅可缓解患儿因为该病所产生的一系列临床症状，无法针对病机进行调节，对部分患儿的疗效欠佳，而使用中药进行治疗，作用缓和，可以对患儿机体功能进行调整，性早熟患儿治愈之后，不仅临床症状得到改善，而且能是机体各项功能均恢复正常。所以，知柏地黄丸成为女童性早熟患儿的中药首选药，滋补肝肾，清热泻火，可缓解患儿症状[22-23]。本研究结果表明，该疗法可以缓解女性特发性中枢性性早熟患儿的临床症状，对于该病的临床治愈率较高，观察组治疗有效率显著优于对照组，进一步说明知柏地黄丸联合曲普瑞林治疗女童特发性中枢性性早熟患儿疗效显著。孙凤平等[24]研究亦指出，知柏地黄丸辅助治疗特发性性早熟疗效较好。
综上所述，知柏地黄丸联合曲普瑞林治疗女童特发性中枢性性早熟患儿总体疗效较好，可有效改善患儿第二性征及生长发育。二者联用，正是当代医学研究的热点，临床应用价值较高。但本研究亦存在一定的不足，包括样本量较少、无知柏地黄丸单独使用的疗效分析等，值得临床进一步进行多中心、大样本量的研究。
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（2021-04-28收稿 责任编辑：张雄杰）