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摘要：结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，死亡率和转移率较高，严重影响患者的生存时间。近年来，随着分子靶向药物等新的治疗手段的出现，结直肠癌的治疗有了新的发展，本文拟综述近年来的结直肠癌治疗新进展，为选择制定更佳的结直肠癌治疗方案提供一些参考。
关键词：结直肠癌，化学治疗，分子靶向，手术
1. 前言
结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，致死性非常高。国际癌症研究机构（IARC）的资料显示，在西方国家，结直肠癌是第三大致死性癌症[1]。近年来，我国结直肠癌的发病率和死亡率逐年上升。
常规的癌症治疗的手段有外科手术、化学治疗等等。治疗方案应该根据患者情况个体化定制。一般而言，手术是治疗早期癌症的基础手段，而对于晚期癌症以及不能完全切除的肿瘤，化疗则是首要方案。结直肠癌恶性程度高，转移率高。约50%的结直肠癌患者会发展到晚期或转移，严重影响患者的生存时间。
近年来，随着分子靶向药物等新的治疗手段的出现，结直肠癌的治疗有了新的进展，患者的生存时间被不断延长，生活质量也有一定的提高。本文拟综述近年来的结直肠癌治疗新进展，为选择制定更佳的结直肠癌治疗方案提供一些参考。
2. 常规药物化学治疗
常用于结直肠癌的化疗药物主要是氟嘧啶（fluoropyrimidines）、奥沙利铂（oxaliplatin）和伊立替康（irinotecan）。氟嘧啶類药物主要的作用因子是5-氟嘧啶（5-FU），也称5-氟尿嘧啶。5-FU是一种核苷类似物，可以抑制核苷酸合成酶TS，抑制基因转录。奥沙利铂（OXA）是一种铂类抗癌药，其在体内可以产生烷化结合物，促使DNA中形成链内和链间交联，从而抑制DNA复制和转录。伊立替康（CPT-11）是喜树碱的衍生物，可以抑制拓扑异构酶I（Topo-I）的活性，使DNA结构转换紊乱，从而阻碍DNA的复制转录。在结直肠癌的治疗中，治疗方案多为复合用药，如二药联用：5-氟嘧啶联用伊立替康[2]、氟嘧啶联用奥沙利铂[3， 4]、三药联用5-FU[5]等。一般认为，氟嘧啶是联合用药的基础，单用氟嘧啶进行的化疗也有报道[6]。
3. 分子靶向药物
由于肿瘤细胞与正常细胞在基因表达、细胞周期等方面存在分子生物学差异，利用这些差异靶向作用于肿瘤细胞的药物被称为分子靶向药物[7]。近年来，分子靶向药物的开发应用呈加速趋势，因其靶向性作用和对正常细胞的低毒性、较少的不良反应等优势，成为结直肠癌等恶性肿瘤治疗的热点药物。目前常用于结直肠癌的分子靶向药物主要包括血管生成抑制剂和表皮生长因子抑制剂。
3.1血管生成抑制剂
因为能量供给等方面的需要，肿瘤的发生发展必然伴随新生血管的生成。绝大多数肿瘤细胞都能够分泌血管内皮生长因子（VEGF）以诱导正常血管的异化增生和新生血管的形成。以VEGF等血管生成相关的因子为靶点，抑制肿瘤组织血管生成，可以有效控制瘤体发展[8]。贝伐单抗（Avastin）是一类重组人源化的VEGF单克隆抗体，2004年Hurwitz等[9]报道的III期临床研究中，813例初治的晚期结直肠癌患者随机分组，分别接受CPT-11/5-FU/四氢叶酸（IFL）+安慰剂方案或IFL+贝伐单抗治疗。研究结果显示IFL+贝伐单抗在疾病缓解率（RR）、中位无进展生存期（PFS）、中位总生存期（OS）均显著高于IFL+安慰剂方案，提示贝伐单抗可以显著提高IFL的疗效。在不良反应方面，该研究显示IFL+贝伐单抗组的不良反应在高血压方面与IFL+安慰剂组之间存在统计学差异。该研究成为2004年美国FDA批准贝伐单抗联合化疗作为晚期结直肠癌的一线治疗方案的重要研究之一。
Hasan等[10]报道在结直肠癌的肿瘤细胞中，贝伐单抗除了可以抑制VEGF和血管生成之外，还可能在不依赖p53基因的情况下上调p16的表达，从而诱导肿瘤细胞老化。
阿普西柏（Aflibercept）是一种新的血管生成抑制药物。被用于治疗结直肠癌、肺癌、前列腺癌以及湿性黄斑变性。阿普西柏与VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子（PGF）有极高的亲和力，可以结合循环系统和血管外的VEGF，抑制其与受体的作用并阻断下游信号通路。Van Cutsem等人[11]报道的III期临床试验中，1226例病人在以奥沙利铂为基础的化疗失败后，接受了标准CPT-11/5-FU/四氢叶酸（FOLFIRI）+阿普西柏的治疗。新方案显著增加了PFS（4.7到6.9个月，HR=0.76）和OS（12.1个月到13.5个月，HR=0.82）。其显著性与之前是否接受过贝伐单抗治疗没有关系。
3.2表皮生长因子抑制剂
表皮生长因子（epidermal growth factor）与细胞的生长、转移、凋亡抑制等生理功能有密切的关系，EGFR受体在肿瘤细胞中的表达上调或异常，使得肿瘤细胞中的EGF相关信号通路处于紊乱状态。EGFR在结直肠癌中的表达率为60-75%[12]。西妥昔单抗（cetuximab， erbitux， C225）是表皮生长因子抑制剂的代表。它是一类重组人鼠嵌合型抗EGFR单克隆抗体，它通过与EGFR胞外区特异性结合，阻断EGFR信号传导，从而达到抑制肿瘤新生血管的形成、抑制肿瘤生长、侵袭和转移的效果。但研究发现抗EGF药物只对携带野生型KRAS同源组的肿瘤才有效果[13]。因此KRAS基因成为了抗EGF药物活性的阴性预测指标，而研究发现检测丝/苏蛋白激酶B-raf或成神经细胞瘤NRAS基因则可以预测病人是否对抗EGF药物更加敏感，国外的研究者也发现左右侧结肠的RAS基因表达的水平存在差异，但还有待证实[14-16]。
在野生型KRAS的病人中，西妥昔单抗联用FOLFIRI或FOLFOX 方案均可以达成中位PFS的延长（HR=0.68和0.54）[17， 18]。2010年Buzaid等[19]联用伊立替康和西妥昔单抗，对单一用药失败的结直肠癌患者进行治疗，达到了56%的控制率，且不良反应低。与血管生成抑制剂相比，EGF抑制剂类药物的存活控制率更高。因此如果以存活为治疗目的，可以更多地考虑EGF抑制剂类药物的抢救治疗[20]。 4. 外科手术治疗
结直肠癌的恶性程度较高，且多发生转移，但对于癌症患者而言，外科手术仍是唯一可能使患者获得长期生存的治疗手段。随着对结直肠癌生理病理认识的不断加深以及手术器械、仪器的不断发展，结直肠癌外科治疗的手段、目的都有了很大变化。
4.1全直肠系膜切除术
英国医生Heald等首先提出了total mesorectal excision （TME）， 即全直肠系膜切除的概念，指出了传统手术操作实际上没有达到根治手术的要求。由于肿瘤存在播散情况[21]，直肠癌向远端肠管扩散的距离短，但向远端直肠系膜扩散的距离较长，直肠癌局部淋巴结转移多局限于直肠系膜中，即使在直肠系膜内没有局部或区域淋巴结转移，也可存在癌细胞巢或癌结节，传统手术不強调切除全部的直肠系膜，可能存在癌细胞遗留或种植在手术野中，引起直肠癌根治术后的局部复发。行TME时，在直视下沿盆筋膜的脏层和腹层锐性分离，将包括直肠的脏层筋膜完整切除，最大程度减少了癌细胞的残留和播散，显著降低了直肠癌根治术后复发率，提高了生存率。研究表明，I期、II期直肠癌患者行TME手术后5年生存率分别达到90%和80%，III期患者年生存率为50%-70%[22]。现在，TME已成为中低位直肠癌手术的金标准。从最新的国内外的文献报道来看，在TME的基础上，腹腔镜或开腹直肠癌柱状切除术（APR）也是直肠癌外科治疗的研究热点，其具有降低术中穿孔率及环周切缘（CRM）阳性率等优点，为直肠癌患者提供了一个更佳的治疗选择方案。
4.2结直肠癌的微创手术治疗
经肛门内镜微创手术（transanal endoscopic microsurgery， TEM）是治疗结直肠癌的新技术。该技术通过特制的直肠镜获得可视图像，器械操作在平行的平面上进行。与传统手术和一般内镜手术相比而言，TEM具有出血少，无皮肤创口，手术耗时短，术后恢复快等优势。Platell等[23]232例直肠癌患者行TEM手术，术后随访2.6-6.2年，术后的恶性肿瘤复发率仅为8.5%。虽然内镜下治疗结直肠癌的方法创伤较小，但是否可以对肿瘤达到根治性的效果还需要进一步的临床验证。
5. 结语与展望
综上所述，随着近年来新型抗肿瘤药物，尤其是分子靶向型药物的出现，结直肠癌治疗方案和策略正在不断完善发展，据Chibaudel等人的统计，目前还有十余种新的治疗策略正在临床研究之中[20]。此外，随着临床上结直肠癌手术经验的交流积累，微创技术的应用不断拓展与深化，手术器械的开发及完善，新的辅助治疗药物的出现以及方案选择的优化，从早期到晚期结直肠癌的治疗都有了更有效的治疗的手段及方案。
然而鉴于结直肠癌的高恶性程度以及高转移率，如何更好地预防结直肠癌的发生，如何更早地进行结直肠癌诊断，以及如何在追求存活率和治疗效果的同时注重患者的生存质量，这些问题都还有待我们广大的医务工作者不断的去努力与探索。我们有理由相信，随着对结直肠癌治疗研究的不断加深，对各种生理因子和靶标更好的掌握，我们可以给结直肠癌患者真正带来福音。
参考文献
1. Jemal A，Siegel R，Ward E， et al. Cancer statistics，2009. Ca Cancer J Clin，2009，59： 225-249.
2. Fuchs， C.S.， Marshal， J.L.， Mitchell， E.， Wierzbicki， R.， Ganju， V.， Jeffery， M. et al. （2007） A randomized， controlled trial of irinotecan plus infusional， bolus， or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer： results from the BICC-C study. J Clin Oncol 25： 4779–4786.
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4. Goldberg， R.M.， Sargent， D.J.， Morton， R.F.， Fuchs， C.S.， Ramanathan， R.K.， Williamson， S.K. et al. （2006） Randomized controlled trial of reduced-dose bolus fluorouracil plus leucovorin and irinotecan or infused fluorouracil plus leucovorin and oxaliplatin in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer： a North American Intergroup Trial. J Clin Oncol 24： 3347–3353.
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11. Van Cutsem， E.， Tabernero， J.， Lakomy， R.， Prausova， J.， Ruff， P.， Van Hazel， P. et al. Intravenous （IV） aflibercept versus placebo in combination with irinotecan/5-FU （FOLFIRI） for second-line treatment of metastatic colorectal cancer （MCRC）： results of a multinational phase III trial （EFC10262- VELOUR）. 2011. Ann Oncol 22（Suppl. 5）： v10–v18.
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关键词：结直肠癌，化学治疗，分子靶向，手术
1. 前言
结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，致死性非常高。国际癌症研究机构（IARC）的资料显示，在西方国家，结直肠癌是第三大致死性癌症[1]。近年来，我国结直肠癌的发病率和死亡率逐年上升。
常规的癌症治疗的手段有外科手术、化学治疗等等。治疗方案应该根据患者情况个体化定制。一般而言，手术是治疗早期癌症的基础手段，而对于晚期癌症以及不能完全切除的肿瘤，化疗则是首要方案。结直肠癌恶性程度高，转移率高。约50%的结直肠癌患者会发展到晚期或转移，严重影响患者的生存时间。
近年来，随着分子靶向药物等新的治疗手段的出现，结直肠癌的治疗有了新的进展，患者的生存时间被不断延长，生活质量也有一定的提高。本文拟综述近年来的结直肠癌治疗新进展，为选择制定更佳的结直肠癌治疗方案提供一些参考。
2. 常规药物化学治疗
常用于结直肠癌的化疗药物主要是氟嘧啶（fluoropyrimidines）、奥沙利铂（oxaliplatin）和伊立替康（irinotecan）。氟嘧啶類药物主要的作用因子是5-氟嘧啶（5-FU），也称5-氟尿嘧啶。5-FU是一种核苷类似物，可以抑制核苷酸合成酶TS，抑制基因转录。奥沙利铂（OXA）是一种铂类抗癌药，其在体内可以产生烷化结合物，促使DNA中形成链内和链间交联，从而抑制DNA复制和转录。伊立替康（CPT-11）是喜树碱的衍生物，可以抑制拓扑异构酶I（Topo-I）的活性，使DNA结构转换紊乱，从而阻碍DNA的复制转录。在结直肠癌的治疗中，治疗方案多为复合用药，如二药联用：5-氟嘧啶联用伊立替康[2]、氟嘧啶联用奥沙利铂[3， 4]、三药联用5-FU[5]等。一般认为，氟嘧啶是联合用药的基础，单用氟嘧啶进行的化疗也有报道[6]。
3. 分子靶向药物
由于肿瘤细胞与正常细胞在基因表达、细胞周期等方面存在分子生物学差异，利用这些差异靶向作用于肿瘤细胞的药物被称为分子靶向药物[7]。近年来，分子靶向药物的开发应用呈加速趋势，因其靶向性作用和对正常细胞的低毒性、较少的不良反应等优势，成为结直肠癌等恶性肿瘤治疗的热点药物。目前常用于结直肠癌的分子靶向药物主要包括血管生成抑制剂和表皮生长因子抑制剂。
3.1血管生成抑制剂
因为能量供给等方面的需要，肿瘤的发生发展必然伴随新生血管的生成。绝大多数肿瘤细胞都能够分泌血管内皮生长因子（VEGF）以诱导正常血管的异化增生和新生血管的形成。以VEGF等血管生成相关的因子为靶点，抑制肿瘤组织血管生成，可以有效控制瘤体发展[8]。贝伐单抗（Avastin）是一类重组人源化的VEGF单克隆抗体，2004年Hurwitz等[9]报道的III期临床研究中，813例初治的晚期结直肠癌患者随机分组，分别接受CPT-11/5-FU/四氢叶酸（IFL）+安慰剂方案或IFL+贝伐单抗治疗。研究结果显示IFL+贝伐单抗在疾病缓解率（RR）、中位无进展生存期（PFS）、中位总生存期（OS）均显著高于IFL+安慰剂方案，提示贝伐单抗可以显著提高IFL的疗效。在不良反应方面，该研究显示IFL+贝伐单抗组的不良反应在高血压方面与IFL+安慰剂组之间存在统计学差异。该研究成为2004年美国FDA批准贝伐单抗联合化疗作为晚期结直肠癌的一线治疗方案的重要研究之一。
Hasan等[10]报道在结直肠癌的肿瘤细胞中，贝伐单抗除了可以抑制VEGF和血管生成之外，还可能在不依赖p53基因的情况下上调p16的表达，从而诱导肿瘤细胞老化。
阿普西柏（Aflibercept）是一种新的血管生成抑制药物。被用于治疗结直肠癌、肺癌、前列腺癌以及湿性黄斑变性。阿普西柏与VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子（PGF）有极高的亲和力，可以结合循环系统和血管外的VEGF，抑制其与受体的作用并阻断下游信号通路。Van Cutsem等人[11]报道的III期临床试验中，1226例病人在以奥沙利铂为基础的化疗失败后，接受了标准CPT-11/5-FU/四氢叶酸（FOLFIRI）+阿普西柏的治疗。新方案显著增加了PFS（4.7到6.9个月，HR=0.76）和OS（12.1个月到13.5个月，HR=0.82）。其显著性与之前是否接受过贝伐单抗治疗没有关系。
3.2表皮生长因子抑制剂
表皮生长因子（epidermal growth factor）与细胞的生长、转移、凋亡抑制等生理功能有密切的关系，EGFR受体在肿瘤细胞中的表达上调或异常，使得肿瘤细胞中的EGF相关信号通路处于紊乱状态。EGFR在结直肠癌中的表达率为60-75%[12]。西妥昔单抗（cetuximab， erbitux， C225）是表皮生长因子抑制剂的代表。它是一类重组人鼠嵌合型抗EGFR单克隆抗体，它通过与EGFR胞外区特异性结合，阻断EGFR信号传导，从而达到抑制肿瘤新生血管的形成、抑制肿瘤生长、侵袭和转移的效果。但研究发现抗EGF药物只对携带野生型KRAS同源组的肿瘤才有效果[13]。因此KRAS基因成为了抗EGF药物活性的阴性预测指标，而研究发现检测丝/苏蛋白激酶B-raf或成神经细胞瘤NRAS基因则可以预测病人是否对抗EGF药物更加敏感，国外的研究者也发现左右侧结肠的RAS基因表达的水平存在差异，但还有待证实[14-16]。
在野生型KRAS的病人中，西妥昔单抗联用FOLFIRI或FOLFOX 方案均可以达成中位PFS的延长（HR=0.68和0.54）[17， 18]。2010年Buzaid等[19]联用伊立替康和西妥昔单抗，对单一用药失败的结直肠癌患者进行治疗，达到了56%的控制率，且不良反应低。与血管生成抑制剂相比，EGF抑制剂类药物的存活控制率更高。因此如果以存活为治疗目的，可以更多地考虑EGF抑制剂类药物的抢救治疗[20]。 4. 外科手术治疗
结直肠癌的恶性程度较高，且多发生转移，但对于癌症患者而言，外科手术仍是唯一可能使患者获得长期生存的治疗手段。随着对结直肠癌生理病理认识的不断加深以及手术器械、仪器的不断发展，结直肠癌外科治疗的手段、目的都有了很大变化。
4.1全直肠系膜切除术
英国医生Heald等首先提出了total mesorectal excision （TME）， 即全直肠系膜切除的概念，指出了传统手术操作实际上没有达到根治手术的要求。由于肿瘤存在播散情况[21]，直肠癌向远端肠管扩散的距离短，但向远端直肠系膜扩散的距离较长，直肠癌局部淋巴结转移多局限于直肠系膜中，即使在直肠系膜内没有局部或区域淋巴结转移，也可存在癌细胞巢或癌结节，传统手术不強调切除全部的直肠系膜，可能存在癌细胞遗留或种植在手术野中，引起直肠癌根治术后的局部复发。行TME时，在直视下沿盆筋膜的脏层和腹层锐性分离，将包括直肠的脏层筋膜完整切除，最大程度减少了癌细胞的残留和播散，显著降低了直肠癌根治术后复发率，提高了生存率。研究表明，I期、II期直肠癌患者行TME手术后5年生存率分别达到90%和80%，III期患者年生存率为50%-70%[22]。现在，TME已成为中低位直肠癌手术的金标准。从最新的国内外的文献报道来看，在TME的基础上，腹腔镜或开腹直肠癌柱状切除术（APR）也是直肠癌外科治疗的研究热点，其具有降低术中穿孔率及环周切缘（CRM）阳性率等优点，为直肠癌患者提供了一个更佳的治疗选择方案。
4.2结直肠癌的微创手术治疗
经肛门内镜微创手术（transanal endoscopic microsurgery， TEM）是治疗结直肠癌的新技术。该技术通过特制的直肠镜获得可视图像，器械操作在平行的平面上进行。与传统手术和一般内镜手术相比而言，TEM具有出血少，无皮肤创口，手术耗时短，术后恢复快等优势。Platell等[23]232例直肠癌患者行TEM手术，术后随访2.6-6.2年，术后的恶性肿瘤复发率仅为8.5%。虽然内镜下治疗结直肠癌的方法创伤较小，但是否可以对肿瘤达到根治性的效果还需要进一步的临床验证。
5. 结语与展望
综上所述，随着近年来新型抗肿瘤药物，尤其是分子靶向型药物的出现，结直肠癌治疗方案和策略正在不断完善发展，据Chibaudel等人的统计，目前还有十余种新的治疗策略正在临床研究之中[20]。此外，随着临床上结直肠癌手术经验的交流积累，微创技术的应用不断拓展与深化，手术器械的开发及完善，新的辅助治疗药物的出现以及方案选择的优化，从早期到晚期结直肠癌的治疗都有了更有效的治疗的手段及方案。
然而鉴于结直肠癌的高恶性程度以及高转移率，如何更好地预防结直肠癌的发生，如何更早地进行结直肠癌诊断，以及如何在追求存活率和治疗效果的同时注重患者的生存质量，这些问题都还有待我们广大的医务工作者不断的去努力与探索。我们有理由相信，随着对结直肠癌治疗研究的不断加深，对各种生理因子和靶标更好的掌握，我们可以给结直肠癌患者真正带来福音。
参考文献
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4. Goldberg， R.M.， Sargent， D.J.， Morton， R.F.， Fuchs， C.S.， Ramanathan， R.K.， Williamson， S.K. et al. （2006） Randomized controlled trial of reduced-dose bolus fluorouracil plus leucovorin and irinotecan or infused fluorouracil plus leucovorin and oxaliplatin in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer： a North American Intergroup Trial. J Clin Oncol 24： 3347–3353.
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