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据报道,上海市第一人民医院有116名眼部出现“黄斑变性”患者接受“阿瓦斯汀”注射治疗,其中61人出现眼部红肿、视力模糊等局部反应症状。上海市卫生局给出的初步诊断意见是“眼内炎”。目前,有关受害患者正在医院接受治疗,上海司法机构已介入调查处理……
这场大规模的药物不良反应事件,折射出医药行业的几多无奈和背后多少不能言说的秘密……本刊以为,不论最终的调查和处理结果如何,此案所带来的质疑和反思,将超越对这起案件如何查处的意义……
潜行而无奈的“超适应症用药”
“阿瓦斯汀”是瑞士罗氏制药公司的明星抗癌药品,迄今为止全球已有超过80万患者使用。今年2月,“阿瓦斯汀”获得中国国家食品药品监督管理局批准在国内上市,名为“安维汀”,适用于治疗“转移性直肠癌”。不过,由于安维汀尚未走完价格审定流程,目前,在国内的正规渠道依然无法购买。
但从2009年开始,安维汀已通过“走私”渠道进入国内并大规模使用,不仅用于治疗直肠癌,还有10万人次将其用于治疗眼病。事实上,它被视为“黄斑变性”眼病的唯一有效治疗手段。
而这场61人的大规模药物不良反应,最终让安维汀成为了公众关注的焦点。在此前一年多的时间里,它一直潜行在一个由“治疗手段缺乏、利益驱动、监管缺位”织就的灰色地带。
“现在,很多治疗特别是肿瘤治疗,经常出现超适应症用药,这是一个普遍现象。”一位医学专业人士对记者表示。 在临床治疗中,特别是在疑难杂症的治疗中,当医生觉得没有更好的治疗方案,已经“无计可施”时,会选择“超适应症使用”药物。这时候,医生会依据自己的专业判断,在取得病人家属的认可后,为病人使用超适应症的药物,“应该说,这是比较普遍的”。
所谓的“适应症”即“功能主治”,也就是药物等适合运用的范围、标准,须在药物说明书中明确标记。而“超适应症用药”是指,超出监管机构批准的适应症和超出批准的使用人群。
据了解,“超适应症用药”的原理是根据药物的药理作用,就可推测出它在其他相关疾病上的可能用途,比如,如将抗精神病药物奎硫平用于抑郁症的治疗。
“美国的医院和医生,就经常将药物用于标记外的适应症,在超适应症用药时,只要药品是市场上可买到的、批准过的产品,医生开方就属于合法。”这位人士称。事实上,美国的许多“老药新用”,就是由临床大夫率先大胆实践,经过系统性临床验证,最终才得到批准的。
抗癌药何以被用于治疗眼病
安维汀是瑞士罗氏制药的明星抗癌药品,2004年就已经在美国上市,2009年其全球销售额高达59亿美元。2010年2月,安维汀在中国获批的唯一适应症是,转移性直肠癌,预计将在10月上市。
对“黄斑变性”眼病患者来说,一个残酷的现实是,这种慢性眼病,能引起视力不可逆的急剧下降,但至今为止,仍未找到一种针对性的特效药物。
前述人士指出,安维汀的主要功能是抑制血管细胞生成,对“黄斑变性”眼病患者进行眼球注射治疗,可控制病情继续恶化,在眼科临床上使用较为普遍。
2009年,安维汀开始在国内大规模用于治疗“黄斑变性”,北京艾格眼科董事长刘保松此前曾公开称,“全国用过此药治疗眼底病的至少也有10万例次以上”。而上海市第一人民医院,在此次出事之前,也早已开始采用这一治疗手段,但未有不良反应报告。
失控的“灰色”入市通道
“这次事件中,药品来路不正才是死穴。”一位医生如此评价此次事件。
在他看来,此案中最值得关注的问题是,作为一种尚未在国内正式上市的药品,是通过何种渠道进入到医院和患者手中的?这些灰色的环节,是不是此次大规模不良反应的诱因?
据称,此次病患注射的安维汀,由上海市第一人民医院眼科某位医师和一位院内患者共同到上海另外一家医院购买。而这另一家医院,则聘用了一位中国香港籍的职业医师。由于罗氏的安维汀已经在香港上市,该药物便是由该医师从香港带回。通常在这种情况下,医生会对病人家属如实讲述,“有这样一种药品,对你的病可能有效果,但是我们医院没法提供。如果你有渠道,可以去购买来,我们帮忙注射。”
据了解,目前抗肿瘤药物个人走私的情况还是比较普遍,而在这条灰色通道中,分包和冷链运输,是两个蕴藏着巨大风险的环节。
香港视网膜病变协会6月的内部期刊显示,安维汀原始包装是较大剂量的100毫克/4毫升,在更符合成本效益的原则下,安维汀需再包装成最多数量的更小剂量的组合,以用于治疗更多的湿性老年黄斑病变病人。但这额外药剂处理的工序,无可避免地增加了药物受微生物污染的风险,可能引起感染及影响药性的稳定及质素,从而降低其效用。如果不是在无菌室调配的,药物极有可能受到微生物污染。
同时,安维汀一定需要冷链运输,必须在0℃~4℃的条件下保存。但那些通过各种走私渠道进来的安维汀,显然在《药品经营质量管理规范》监管之外,这或许也会影响药品的疗效和安全性。
滞后的准入和监管
一个2004年已在美国上市的明星药物,何以需要通过“走私”进入中国内地?此次安维汀事件,也凸显出新药临床试验审批滞后的弊端。
2004年安维汀全球上市,最初的适应症是直结肠癌,2006年10月,新增适应症非小细胞肺癌,2007年,欧盟国家批准用于乳腺癌。但直到2010年2月,该药才拿到中国国家食品药品监督管理局(SFDA)的批文。
“目前,国内新药上市的速度普遍比国外晚2年左右。”RDPAC(中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会)媒体总监左玉增对记者表示。
“明明一种药对治疗有效,但又在国内买不到,只能通过其他渠道到境外购买。”一位医生对记者表示,目前的审批程序,满足不了患者要重见光明的要求,满足不了医生治病救人、使患者尽快恢复光明的迫切心情。“如果不走‘灰色’途径,国内的患者可能要比国外的患者多等几年,才能用上同样的药物。”
新药临床试验申报,在业内称为“IND申报”,主要是指一个新开发的药物在完成规定程序的动物试验后,向国家食品药品监督管理局申请进入人体临床试验的过程。从官方公布的信息看,美国IND审批的时间为30天,印度为40天,中国为60~90天。而在实际操作中,“一年多也很正常”。
左玉增表示,SFDA的人手不够,是审批速度滞后的重要原因。“美国FDA做新药审批的有2200人,一年才批几十个新药;中国SFDA只有120个人,一年的批复可能要上万个。业务压力的确太大。”
北京凯维斯医药咨询公司总经理谢燕彬则指出,很多待批项目都处于计算机排队状态,不仅与国家药品审评机构人员不够有关,而且,国内外对新药概念的理解也不一样——在美国等国家,只有获得一种新的化合物才叫新药,而国内,通常只要之前没有上市的就都叫新药。这导致IND申报的数量过多,“其实,其中有一部分并不是真正意义上的新药”。
2009年之后,当安维汀事实上已经大量进入中国内地,并被大规模“超适应症使用”时,它却始终在监管者的视线之外。
客观上有效,但并非“合法”
当然,即便是在安维汀已经正式上市的美国,那些“超适应症使用”安维汀的眼病患者,也不会从制造商罗氏那里获得任何保障。目前,全球没有一个国家的监管部门认可安维汀是眼科药物。在美国,对药物的“超适应症使用”,有一条明确的“红线”,那就是:相关药商不得做非批准适应症的宣传和推广,否则,就是违规。“药厂宣传或促销标记外适应症则属于违法,重则受罚几亿美元。”前述医学专业人士表示。
事实上,罗氏根本无意为安维汀申报“眼病”这一新的适应症。上海罗氏制药新闻发言人曹涌对记者表示,过去没有申报过安维汀的用途改变,现在也没有,将来也不会有。对于扩大适应症带来的销售额扩大的诱惑,罗氏竟不为所动。这背后隐藏着另一个秘密。
上述业内人士指出,目前,有一款正式注册治疗老年黄斑病变的药物Lucentis,亦由罗氏生产,但每针费用高达8000多元。而安维汀与其同属抑制血管内皮细胞生长因子药物,对抑制老年黄斑病变的不正常血管生长有类似功效,费用只需80多元,价格差距巨大。
从美国2007年红皮书中可以看出,眼病患者使用0.5mg的Lucentis费用为1950美元,而使用1.25mg的安维汀费用仅为7美元,前者是后者的250多倍。
目前,除北美市场之外,罗氏已将Lucentis的全球销售权转让给了诺华制药。同为瑞士药厂的诺华制药,持有罗氏30%股份,是其第二大股东。
“诺华也参与了Lucentis的研发,在lucentis上投入很多,它肯定也不想让廉价的安维汀这么快就取代lucentis。”上述业内人士表示,不排除罗氏和诺华私下有约定,不支持安维汀超适应症使用治疗湿性老年黄斑病变,从而限制安维汀的销售途径,以帮助lucentis的销售额增长。
业内人士认为,安维汀长期在眼科领域灰色使用的状况,罗氏一直心知肚明,而罗氏却不去申请新的适应症,也不做更适合眼科使用的小包装,对于目前的混乱状况有应负的责任。 既然临床已经在较多使用了,一个负责任的公司就应该对此问题进行深入研究,包括开发眼科用小包装药品,给临床医师和监管机构一个明确的回答:安维汀能否用于治疗眼病?
客观上有效,但并非“合法”用途,这或许就是安维汀长期“灰色”使用的症结所在。而最大的受害者,是全球众多的眼病患者。
(据《21世纪经济报道》《健康报》等)
编辑/吴雨
这场大规模的药物不良反应事件,折射出医药行业的几多无奈和背后多少不能言说的秘密……本刊以为,不论最终的调查和处理结果如何,此案所带来的质疑和反思,将超越对这起案件如何查处的意义……
潜行而无奈的“超适应症用药”
“阿瓦斯汀”是瑞士罗氏制药公司的明星抗癌药品,迄今为止全球已有超过80万患者使用。今年2月,“阿瓦斯汀”获得中国国家食品药品监督管理局批准在国内上市,名为“安维汀”,适用于治疗“转移性直肠癌”。不过,由于安维汀尚未走完价格审定流程,目前,在国内的正规渠道依然无法购买。
但从2009年开始,安维汀已通过“走私”渠道进入国内并大规模使用,不仅用于治疗直肠癌,还有10万人次将其用于治疗眼病。事实上,它被视为“黄斑变性”眼病的唯一有效治疗手段。
而这场61人的大规模药物不良反应,最终让安维汀成为了公众关注的焦点。在此前一年多的时间里,它一直潜行在一个由“治疗手段缺乏、利益驱动、监管缺位”织就的灰色地带。
“现在,很多治疗特别是肿瘤治疗,经常出现超适应症用药,这是一个普遍现象。”一位医学专业人士对记者表示。 在临床治疗中,特别是在疑难杂症的治疗中,当医生觉得没有更好的治疗方案,已经“无计可施”时,会选择“超适应症使用”药物。这时候,医生会依据自己的专业判断,在取得病人家属的认可后,为病人使用超适应症的药物,“应该说,这是比较普遍的”。
所谓的“适应症”即“功能主治”,也就是药物等适合运用的范围、标准,须在药物说明书中明确标记。而“超适应症用药”是指,超出监管机构批准的适应症和超出批准的使用人群。
据了解,“超适应症用药”的原理是根据药物的药理作用,就可推测出它在其他相关疾病上的可能用途,比如,如将抗精神病药物奎硫平用于抑郁症的治疗。
“美国的医院和医生,就经常将药物用于标记外的适应症,在超适应症用药时,只要药品是市场上可买到的、批准过的产品,医生开方就属于合法。”这位人士称。事实上,美国的许多“老药新用”,就是由临床大夫率先大胆实践,经过系统性临床验证,最终才得到批准的。
抗癌药何以被用于治疗眼病
安维汀是瑞士罗氏制药的明星抗癌药品,2004年就已经在美国上市,2009年其全球销售额高达59亿美元。2010年2月,安维汀在中国获批的唯一适应症是,转移性直肠癌,预计将在10月上市。
对“黄斑变性”眼病患者来说,一个残酷的现实是,这种慢性眼病,能引起视力不可逆的急剧下降,但至今为止,仍未找到一种针对性的特效药物。
前述人士指出,安维汀的主要功能是抑制血管细胞生成,对“黄斑变性”眼病患者进行眼球注射治疗,可控制病情继续恶化,在眼科临床上使用较为普遍。
2009年,安维汀开始在国内大规模用于治疗“黄斑变性”,北京艾格眼科董事长刘保松此前曾公开称,“全国用过此药治疗眼底病的至少也有10万例次以上”。而上海市第一人民医院,在此次出事之前,也早已开始采用这一治疗手段,但未有不良反应报告。
失控的“灰色”入市通道
“这次事件中,药品来路不正才是死穴。”一位医生如此评价此次事件。
在他看来,此案中最值得关注的问题是,作为一种尚未在国内正式上市的药品,是通过何种渠道进入到医院和患者手中的?这些灰色的环节,是不是此次大规模不良反应的诱因?
据称,此次病患注射的安维汀,由上海市第一人民医院眼科某位医师和一位院内患者共同到上海另外一家医院购买。而这另一家医院,则聘用了一位中国香港籍的职业医师。由于罗氏的安维汀已经在香港上市,该药物便是由该医师从香港带回。通常在这种情况下,医生会对病人家属如实讲述,“有这样一种药品,对你的病可能有效果,但是我们医院没法提供。如果你有渠道,可以去购买来,我们帮忙注射。”
据了解,目前抗肿瘤药物个人走私的情况还是比较普遍,而在这条灰色通道中,分包和冷链运输,是两个蕴藏着巨大风险的环节。
香港视网膜病变协会6月的内部期刊显示,安维汀原始包装是较大剂量的100毫克/4毫升,在更符合成本效益的原则下,安维汀需再包装成最多数量的更小剂量的组合,以用于治疗更多的湿性老年黄斑病变病人。但这额外药剂处理的工序,无可避免地增加了药物受微生物污染的风险,可能引起感染及影响药性的稳定及质素,从而降低其效用。如果不是在无菌室调配的,药物极有可能受到微生物污染。
同时,安维汀一定需要冷链运输,必须在0℃~4℃的条件下保存。但那些通过各种走私渠道进来的安维汀,显然在《药品经营质量管理规范》监管之外,这或许也会影响药品的疗效和安全性。
滞后的准入和监管
一个2004年已在美国上市的明星药物,何以需要通过“走私”进入中国内地?此次安维汀事件,也凸显出新药临床试验审批滞后的弊端。
2004年安维汀全球上市,最初的适应症是直结肠癌,2006年10月,新增适应症非小细胞肺癌,2007年,欧盟国家批准用于乳腺癌。但直到2010年2月,该药才拿到中国国家食品药品监督管理局(SFDA)的批文。
“目前,国内新药上市的速度普遍比国外晚2年左右。”RDPAC(中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会)媒体总监左玉增对记者表示。
“明明一种药对治疗有效,但又在国内买不到,只能通过其他渠道到境外购买。”一位医生对记者表示,目前的审批程序,满足不了患者要重见光明的要求,满足不了医生治病救人、使患者尽快恢复光明的迫切心情。“如果不走‘灰色’途径,国内的患者可能要比国外的患者多等几年,才能用上同样的药物。”
新药临床试验申报,在业内称为“IND申报”,主要是指一个新开发的药物在完成规定程序的动物试验后,向国家食品药品监督管理局申请进入人体临床试验的过程。从官方公布的信息看,美国IND审批的时间为30天,印度为40天,中国为60~90天。而在实际操作中,“一年多也很正常”。
左玉增表示,SFDA的人手不够,是审批速度滞后的重要原因。“美国FDA做新药审批的有2200人,一年才批几十个新药;中国SFDA只有120个人,一年的批复可能要上万个。业务压力的确太大。”
北京凯维斯医药咨询公司总经理谢燕彬则指出,很多待批项目都处于计算机排队状态,不仅与国家药品审评机构人员不够有关,而且,国内外对新药概念的理解也不一样——在美国等国家,只有获得一种新的化合物才叫新药,而国内,通常只要之前没有上市的就都叫新药。这导致IND申报的数量过多,“其实,其中有一部分并不是真正意义上的新药”。
2009年之后,当安维汀事实上已经大量进入中国内地,并被大规模“超适应症使用”时,它却始终在监管者的视线之外。
客观上有效,但并非“合法”
当然,即便是在安维汀已经正式上市的美国,那些“超适应症使用”安维汀的眼病患者,也不会从制造商罗氏那里获得任何保障。目前,全球没有一个国家的监管部门认可安维汀是眼科药物。在美国,对药物的“超适应症使用”,有一条明确的“红线”,那就是:相关药商不得做非批准适应症的宣传和推广,否则,就是违规。“药厂宣传或促销标记外适应症则属于违法,重则受罚几亿美元。”前述医学专业人士表示。
事实上,罗氏根本无意为安维汀申报“眼病”这一新的适应症。上海罗氏制药新闻发言人曹涌对记者表示,过去没有申报过安维汀的用途改变,现在也没有,将来也不会有。对于扩大适应症带来的销售额扩大的诱惑,罗氏竟不为所动。这背后隐藏着另一个秘密。
上述业内人士指出,目前,有一款正式注册治疗老年黄斑病变的药物Lucentis,亦由罗氏生产,但每针费用高达8000多元。而安维汀与其同属抑制血管内皮细胞生长因子药物,对抑制老年黄斑病变的不正常血管生长有类似功效,费用只需80多元,价格差距巨大。
从美国2007年红皮书中可以看出,眼病患者使用0.5mg的Lucentis费用为1950美元,而使用1.25mg的安维汀费用仅为7美元,前者是后者的250多倍。
目前,除北美市场之外,罗氏已将Lucentis的全球销售权转让给了诺华制药。同为瑞士药厂的诺华制药,持有罗氏30%股份,是其第二大股东。
“诺华也参与了Lucentis的研发,在lucentis上投入很多,它肯定也不想让廉价的安维汀这么快就取代lucentis。”上述业内人士表示,不排除罗氏和诺华私下有约定,不支持安维汀超适应症使用治疗湿性老年黄斑病变,从而限制安维汀的销售途径,以帮助lucentis的销售额增长。
业内人士认为,安维汀长期在眼科领域灰色使用的状况,罗氏一直心知肚明,而罗氏却不去申请新的适应症,也不做更适合眼科使用的小包装,对于目前的混乱状况有应负的责任。 既然临床已经在较多使用了,一个负责任的公司就应该对此问题进行深入研究,包括开发眼科用小包装药品,给临床医师和监管机构一个明确的回答:安维汀能否用于治疗眼病?
客观上有效,但并非“合法”用途,这或许就是安维汀长期“灰色”使用的症结所在。而最大的受害者,是全球众多的眼病患者。
(据《21世纪经济报道》《健康报》等)
编辑/吴雨