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摘要：目的：评估内镜黏膜下剥离术对于直径小于10mm的微小直肠神经内分泌肿瘤治疗的有效性和安全性。方法：回顾性分析2014年2月至2019年2月在安徽医科大学第二附属医院29例直径小于10mm、无周围淋巴结肿大并完成ESD治疗的直肠神经内分泌肿瘤病例，收集并分析患者临床资料、观察记录手术时间，手术并发症及术后病理资料，随访术后有无复发或转移，分析总结ESD的治疗疗效。结果：29例患者均顺利完成ESD治疗。平均年龄为50.2±7.3岁，平均肿瘤大小5.2±1.2 mm;完整切除29例（100%）;平均手术时间29.5±12.8min;无出血、穿孔、操作相关死亡病例发生;术后病理提示切缘均阴性，无脉管浸润，其中G1期 28例（96.6%），G2期1例（3.4%），Ki-67（10-15%），该患者ESD术后选择行“经肛直肠神经内分泌肿瘤局部扩大切除术”。随访期间，无一例出现局部复发及转移。结论：ESD对微小的R-NETs具有较高的整块切除率和罕见的严重不良并发症，是安全有效的方法。
关键词：直肠神经内分泌肿瘤;内镜粘膜下剥离术
直肠神经内分泌肿瘤（Rectal-Neuroendocrine tumors R-NETs）是起源于 肠 腺 管 基 底 部 嗜 银 细 胞（Kulchitsky 细胞）的上皮性肿瘤，生长缓慢，但具有恶性潜能。在所有直肠肿瘤中占1.1-1.3%，在所有的神经内分泌肿瘤中占12.6%[1]。对于直径小于10mm的R-NETs局部淋巴结转移和远处转移的风险很小[1]，因此内镜下治疗是目前常用的治疗方法，而内镜黏膜下剥离术（Endoscopic submucosal dissecfion ESD）被认为是一种有效的治疗R-NETs的方法[3]。本研究通过回顾性研究，探讨使用ESD切除微小R-NETs的可行性、有效性及安全性。
1.资料与方法
1.1 研究对象 回顾性分析了安徽科大学第二附属医院2014年2月至2019年2月诊断为R-NETs并接受了ESD治疗的病例，纳入标准如下：（1）R-NETs经组织学确诊诊断;（2）超声微探头显示病变≤10 mm;（3）术前进行腹盆腔CT检查未见直肠旁淋巴结转移或远处转。排除标准如下：（1）心脑血管合并症、精神障碍等;（2）病灶大于10mm。
1.2 ESD
1.2.1 操作器械：UM-2R微探头超声;结肠镜（GIT EPK-1000，PENTAX）;德国ERBE ICC- 200高频电切仪;ERBE APC 氩离子凝固器;热活检钳;水泵;切开刀（KD-650 L;奥林巴斯）。
1.2.2 术前情况：肠镜检查发现表面黏膜正常的直肠隆起性病灶后，對病灶进行超声微探头检查，观察病灶大小、外形、边界和内部回声强度及起源，选择普通白光内镜观察病灶呈黄色或白色、起源于黏膜深层或黏膜下层、低回声或回声欠均匀、边界清晰、无固有肌层和血管浸润的粘膜下肿瘤患者，完善腹盆腔CT检查排除肝转移、局灶转移等可能。
1.2.3 操作过程：患者充分知情同意并签署知情同意书。安装透明帽;充分观察病灶后，进行标记;于病灶基底部粘膜下注射使得病灶及周围抬举好。在标记点外病灶周围至少相隔2至3毫米使用Dual刀切开周围黏膜后，剥离黏膜下层，将病变完整切除。创面视情况用热活检钳或钛夹夹闭处理。手术时间定义为从粘膜下注射开始直到肿瘤切除完成。
1.2.4术后管理：术后禁食水1天，如患者手术当天无出血、穿孔等并发症，术后第2天可进流质，第3天即可安排出院。术后出血定义为出血需要通过内窥镜检查，放射学干预或手术止血或血红蛋白水平下降2 g/dL。
1.2.5 病理：用10%福尔马林固定标本组织进行病理性评估。病理检查包括组织病理学类型鉴定，浸润深度，横向和纵向切除切缘，淋巴管受累，按照世界卫生组织（the World Health Organization WHO）消化系统肿瘤分类组织病理学评价标准加做免疫组化及Ki67检测。NETs级别：1.G1级（低级别）：即核分裂象≤1，Ki一67阳性指数≤2%;2.G2级（中级别）：核分裂象2—20，Ki67阳性指数3%一20%;3.G3（高级别）：核分裂象>20，Ki-67阳性指数>20%[4]。
1.3 随访：所有患者遵循标准的随访流程，术后第3月、6月和第12月患者均接受乙状结肠镜或结肠镜检查，腹盆腔CT扫描，如无复发转移，然后每年监测一次。随访患者数据来源于医疗记录。对于来自遥远省份或不愿回来的患者人为跟进，电话随访。
1.4. 统计学分析：所有的数据采用SPSS 16.0进行分析，定量资料采用均数±标准差表示，分类资料采用计数，并计算其百分比。
2.结果
2.1. 临床特征
在研究期间，共有29例符合入选标准的R-NETs患者接受了ESD治疗。男性17例，女性12例;平均年龄为50.2±7.3岁，中位年龄52岁，范围29-71岁。平均肿瘤大小5.2±1.2 mm（中位数6，范围4-10mm）;形态多为丘状或半球形隆起，表面被覆粘膜正常，呈黄色或白色，质地硬，1例（3.4%）顶端发红糜烂。21（72.4%）例有腹痛、腹泻、大便不成型、便血及里急后重等非特异性症状。
肠镜显示病变位于直肠8cm以下24例（82.8%）;8-10cm 5例（17.2%）。超声微探头显示病变位于粘膜层7例（24.1%），粘膜下层22例（75.9%），均呈均匀或非均匀低回声团块，边界清晰，病变周围无肿大淋巴结。
2.2 ESD操作时间、并发症及疗效
本研究中，整块切除29例（100%），手术时间平均25min-72min，平均手术时间（29.5±12.8）min，中位时间35min。术后轻度腹痛腹胀5例（17.2%），予以对照处理后好转;无术后出血病例。 2.3 病理：本组患者的组织病理学检查均提示切缘阴性，无脉管浸润，均为典型R-NETs。其中G1期 28例（96.6%），G2期1例（3.4%），免疫组化提示LCA（+），CKpan（-）EMA（-）Syn（-）CgA（-）CD56（-）LCA（+）Ki-67（10-15%），患者ESD术后选择行“经肛直肠神经内分泌肿瘤局部扩大切除术”。
2.4 随访
29例患者，随访时间12月-72月，总体中位随访时间48个月，随访期间，未见复发及转移。
3.讨论
神经内分泌肿瘤可发生于全身多个系统，以胃肠道最为常见。R-NETs近年来发病率有升高趋势，这可能与广泛开展内镜筛查及对其认识的提高有关。由于肿瘤生长缓慢，相当一部分R-NETs患者无症状，绝大多数患者是因其他肠道疾病行肠镜检查时意外发现。研究表明，80.0% R-NETs位于距肛门10cm以内，平均发病年龄为55岁 [5]。本研究入组病例平均年龄50.2±7.3岁，中位年龄52岁，均位于10cm以下，与上述研究结果一致。
R-NETs组织结构似癌，但发展缓慢多呈局部浸润性生长，很少发生转移，其恶性程度的判断主要取决于肿瘤的大小、表面情况、浸润深度和组织学分化程度，其中以肿瘤大小和是否侵入肌层最为重要[1]。R-NETs的直径 <10mm，其侵袭范围局限于黏膜层及黏膜下层，同时无淋巴结及血管浸润，恶性程度最低[1]。本研究29例R-NETs，均小于等于10mm，术后病理提示28例均为G1期，Ki一67阳性指数≤2%，只有1例病例为G2期，Ki-67为10-15%，该患者最终选择了行经肛直肠神经内分泌肿瘤局部扩大切除术，术后随访良好，未见复发转移。
此外，本组29例R-NETs患者均行 EUS 检查，仅7例局限于粘膜层，22例局限于粘膜下层。此外，病变均为低回声团块，与固有层边界清晰，术后病理浸润深度与 EUS 判断深度一致，表明EUS判断R-NETs直肠浸透深度有极高的价值，能够指导R-NETs的治疗选择，与国内外其他学者研究结果类似 [6]。
对于此类微小的R-NETs，内镜下治疗被认为是最佳选择。EMR应用简单广泛，但，传统的EMR术可能达不到治愈性切除。如果第一次未达到治愈性切除，内镜下切除残留肿瘤由于纤维化而难以进行再次内镜下治疗[7]。与EMR相比，ESD被认为是一种更好的方法[6]，ESD可实现较深的垂直切除切缘和较高的完整切除率。王亚丹[7]等研究显示，ESD术完整切除率达100.00%。Wang等[8]比较了EMR（30例）和ESD（25例）对R-NETs<16mm的治疗作用，在随访的18个月中，EMR组有5例局部复发，而ESD组未发现复发。然而ESD最重要的问题是手术时间长及并发症发生率较高。本研究显示，我们的手术平均时间29.5±12.8min，无一例出血、穿孔的病例，而且术后无一例复发，其原因一方面因为病变较小，均小于10mm，手术时间短，因此并发症少，另一方面对ESD操作医生水平要求较高，我们操作医师均具有高水平的专业知识及丰富操作水平，这样可以把控时间，降低并发症。
当然，我们的研究有一定的局限性，首先，这项研究是单中心回顾性研究，样本量有限。此外，考虑到R-NETs是一种生长缓慢的肿瘤，必须长期随访以确定LCEMR的疗效，我们最长的随访时间有72月，但最短的随访时间只有12月。因此，仍有赖于长时间的观察随访。但本研究可以显示，对于微小的R-NETs，ESD可以达到完整切除，且创伤小、并发症少，是有效且安全的方法。
参考文献：
[1]徐建明，梁后杰 等.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识（2016版）[J].临床肿瘤学杂志，2016，21（10）：927-946
[2]Fahy BN，Tang LH，Klimstra D，et al. Carcinoid of the rectum risk stratification（CaRRs）：a strategy for preoperative outcome assessment. Ann Surg Oncol. 2007;14（5）：1735-43.
[3]董 弢，范志宁.内镜下切除技术的延伸与发展[J] . 医学研究生学报，2020，33（6）：561-566
[4]丁绍冬，张新军等，直肠神经内分泌肿瘤相关危险因素的研究进展[J];临床医药实践;2019，28（1），57-60.
[5]Yamaguchi N，Isomoto H，Nishiyana H，et al. Endoscopic submucosal dissection for rectal carcinoid tumors[J]. Surg Endosc，2010，24（3）：504-508.
[6]Zhou PH，Yao LQ，Qin XY，et al. Advantages of endoscopic submucosal dissection with needle-knife over endoscopic mucosal resection for small rectal carcinoid tumors：a retrospective study. Surg Endosc 2010;24：2607-2612
[7]王亞丹，郭春梅等，小于 1.0 cm 的直肠类癌内镜治疗方法探讨[J].中国内镜杂志，2019，25（2）：34-38
[8]Wang X，Xiang L，Li A，Han Z，et al. Endoscopic submucosal dissection for the treatment of rectal carcinoid tumors 7-16 mm in diameter. IntJ Colorectal Dis 2015;30：375-380
关键词：直肠神经内分泌肿瘤;内镜粘膜下剥离术
直肠神经内分泌肿瘤（Rectal-Neuroendocrine tumors R-NETs）是起源于 肠 腺 管 基 底 部 嗜 银 细 胞（Kulchitsky 细胞）的上皮性肿瘤，生长缓慢，但具有恶性潜能。在所有直肠肿瘤中占1.1-1.3%，在所有的神经内分泌肿瘤中占12.6%[1]。对于直径小于10mm的R-NETs局部淋巴结转移和远处转移的风险很小[1]，因此内镜下治疗是目前常用的治疗方法，而内镜黏膜下剥离术（Endoscopic submucosal dissecfion ESD）被认为是一种有效的治疗R-NETs的方法[3]。本研究通过回顾性研究，探讨使用ESD切除微小R-NETs的可行性、有效性及安全性。
1.资料与方法
1.1 研究对象 回顾性分析了安徽科大学第二附属医院2014年2月至2019年2月诊断为R-NETs并接受了ESD治疗的病例，纳入标准如下：（1）R-NETs经组织学确诊诊断;（2）超声微探头显示病变≤10 mm;（3）术前进行腹盆腔CT检查未见直肠旁淋巴结转移或远处转。排除标准如下：（1）心脑血管合并症、精神障碍等;（2）病灶大于10mm。
1.2 ESD
1.2.1 操作器械：UM-2R微探头超声;结肠镜（GIT EPK-1000，PENTAX）;德国ERBE ICC- 200高频电切仪;ERBE APC 氩离子凝固器;热活检钳;水泵;切开刀（KD-650 L;奥林巴斯）。
1.2.2 术前情况：肠镜检查发现表面黏膜正常的直肠隆起性病灶后，對病灶进行超声微探头检查，观察病灶大小、外形、边界和内部回声强度及起源，选择普通白光内镜观察病灶呈黄色或白色、起源于黏膜深层或黏膜下层、低回声或回声欠均匀、边界清晰、无固有肌层和血管浸润的粘膜下肿瘤患者，完善腹盆腔CT检查排除肝转移、局灶转移等可能。
1.2.3 操作过程：患者充分知情同意并签署知情同意书。安装透明帽;充分观察病灶后，进行标记;于病灶基底部粘膜下注射使得病灶及周围抬举好。在标记点外病灶周围至少相隔2至3毫米使用Dual刀切开周围黏膜后，剥离黏膜下层，将病变完整切除。创面视情况用热活检钳或钛夹夹闭处理。手术时间定义为从粘膜下注射开始直到肿瘤切除完成。
1.2.4术后管理：术后禁食水1天，如患者手术当天无出血、穿孔等并发症，术后第2天可进流质，第3天即可安排出院。术后出血定义为出血需要通过内窥镜检查，放射学干预或手术止血或血红蛋白水平下降2 g/dL。
1.2.5 病理：用10%福尔马林固定标本组织进行病理性评估。病理检查包括组织病理学类型鉴定，浸润深度，横向和纵向切除切缘，淋巴管受累，按照世界卫生组织（the World Health Organization WHO）消化系统肿瘤分类组织病理学评价标准加做免疫组化及Ki67检测。NETs级别：1.G1级（低级别）：即核分裂象≤1，Ki一67阳性指数≤2%;2.G2级（中级别）：核分裂象2—20，Ki67阳性指数3%一20%;3.G3（高级别）：核分裂象>20，Ki-67阳性指数>20%[4]。
1.3 随访：所有患者遵循标准的随访流程，术后第3月、6月和第12月患者均接受乙状结肠镜或结肠镜检查，腹盆腔CT扫描，如无复发转移，然后每年监测一次。随访患者数据来源于医疗记录。对于来自遥远省份或不愿回来的患者人为跟进，电话随访。
1.4. 统计学分析：所有的数据采用SPSS 16.0进行分析，定量资料采用均数±标准差表示，分类资料采用计数，并计算其百分比。
2.结果
2.1. 临床特征
在研究期间，共有29例符合入选标准的R-NETs患者接受了ESD治疗。男性17例，女性12例;平均年龄为50.2±7.3岁，中位年龄52岁，范围29-71岁。平均肿瘤大小5.2±1.2 mm（中位数6，范围4-10mm）;形态多为丘状或半球形隆起，表面被覆粘膜正常，呈黄色或白色，质地硬，1例（3.4%）顶端发红糜烂。21（72.4%）例有腹痛、腹泻、大便不成型、便血及里急后重等非特异性症状。
肠镜显示病变位于直肠8cm以下24例（82.8%）;8-10cm 5例（17.2%）。超声微探头显示病变位于粘膜层7例（24.1%），粘膜下层22例（75.9%），均呈均匀或非均匀低回声团块，边界清晰，病变周围无肿大淋巴结。
2.2 ESD操作时间、并发症及疗效
本研究中，整块切除29例（100%），手术时间平均25min-72min，平均手术时间（29.5±12.8）min，中位时间35min。术后轻度腹痛腹胀5例（17.2%），予以对照处理后好转;无术后出血病例。 2.3 病理：本组患者的组织病理学检查均提示切缘阴性，无脉管浸润，均为典型R-NETs。其中G1期 28例（96.6%），G2期1例（3.4%），免疫组化提示LCA（+），CKpan（-）EMA（-）Syn（-）CgA（-）CD56（-）LCA（+）Ki-67（10-15%），患者ESD术后选择行“经肛直肠神经内分泌肿瘤局部扩大切除术”。
2.4 随访
29例患者，随访时间12月-72月，总体中位随访时间48个月，随访期间，未见复发及转移。
3.讨论
神经内分泌肿瘤可发生于全身多个系统，以胃肠道最为常见。R-NETs近年来发病率有升高趋势，这可能与广泛开展内镜筛查及对其认识的提高有关。由于肿瘤生长缓慢，相当一部分R-NETs患者无症状，绝大多数患者是因其他肠道疾病行肠镜检查时意外发现。研究表明，80.0% R-NETs位于距肛门10cm以内，平均发病年龄为55岁 [5]。本研究入组病例平均年龄50.2±7.3岁，中位年龄52岁，均位于10cm以下，与上述研究结果一致。
R-NETs组织结构似癌，但发展缓慢多呈局部浸润性生长，很少发生转移，其恶性程度的判断主要取决于肿瘤的大小、表面情况、浸润深度和组织学分化程度，其中以肿瘤大小和是否侵入肌层最为重要[1]。R-NETs的直径 <10mm，其侵袭范围局限于黏膜层及黏膜下层，同时无淋巴结及血管浸润，恶性程度最低[1]。本研究29例R-NETs，均小于等于10mm，术后病理提示28例均为G1期，Ki一67阳性指数≤2%，只有1例病例为G2期，Ki-67为10-15%，该患者最终选择了行经肛直肠神经内分泌肿瘤局部扩大切除术，术后随访良好，未见复发转移。
此外，本组29例R-NETs患者均行 EUS 检查，仅7例局限于粘膜层，22例局限于粘膜下层。此外，病变均为低回声团块，与固有层边界清晰，术后病理浸润深度与 EUS 判断深度一致，表明EUS判断R-NETs直肠浸透深度有极高的价值，能够指导R-NETs的治疗选择，与国内外其他学者研究结果类似 [6]。
对于此类微小的R-NETs，内镜下治疗被认为是最佳选择。EMR应用简单广泛，但，传统的EMR术可能达不到治愈性切除。如果第一次未达到治愈性切除，内镜下切除残留肿瘤由于纤维化而难以进行再次内镜下治疗[7]。与EMR相比，ESD被认为是一种更好的方法[6]，ESD可实现较深的垂直切除切缘和较高的完整切除率。王亚丹[7]等研究显示，ESD术完整切除率达100.00%。Wang等[8]比较了EMR（30例）和ESD（25例）对R-NETs<16mm的治疗作用，在随访的18个月中，EMR组有5例局部复发，而ESD组未发现复发。然而ESD最重要的问题是手术时间长及并发症发生率较高。本研究显示，我们的手术平均时间29.5±12.8min，无一例出血、穿孔的病例，而且术后无一例复发，其原因一方面因为病变较小，均小于10mm，手术时间短，因此并发症少，另一方面对ESD操作医生水平要求较高，我们操作医师均具有高水平的专业知识及丰富操作水平，这样可以把控时间，降低并发症。
当然，我们的研究有一定的局限性，首先，这项研究是单中心回顾性研究，样本量有限。此外，考虑到R-NETs是一种生长缓慢的肿瘤，必须长期随访以确定LCEMR的疗效，我们最长的随访时间有72月，但最短的随访时间只有12月。因此，仍有赖于长时间的观察随访。但本研究可以显示，对于微小的R-NETs，ESD可以达到完整切除，且创伤小、并发症少，是有效且安全的方法。
参考文献：
[1]徐建明，梁后杰 等.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识（2016版）[J].临床肿瘤学杂志，2016，21（10）：927-946
[2]Fahy BN，Tang LH，Klimstra D，et al. Carcinoid of the rectum risk stratification（CaRRs）：a strategy for preoperative outcome assessment. Ann Surg Oncol. 2007;14（5）：1735-43.
[3]董 弢，范志宁.内镜下切除技术的延伸与发展[J] . 医学研究生学报，2020，33（6）：561-566
[4]丁绍冬，张新军等，直肠神经内分泌肿瘤相关危险因素的研究进展[J];临床医药实践;2019，28（1），57-60.
[5]Yamaguchi N，Isomoto H，Nishiyana H，et al. Endoscopic submucosal dissection for rectal carcinoid tumors[J]. Surg Endosc，2010，24（3）：504-508.
[6]Zhou PH，Yao LQ，Qin XY，et al. Advantages of endoscopic submucosal dissection with needle-knife over endoscopic mucosal resection for small rectal carcinoid tumors：a retrospective study. Surg Endosc 2010;24：2607-2612
[7]王亞丹，郭春梅等，小于 1.0 cm 的直肠类癌内镜治疗方法探讨[J].中国内镜杂志，2019，25（2）：34-38
[8]Wang X，Xiang L，Li A，Han Z，et al. Endoscopic submucosal dissection for the treatment of rectal carcinoid tumors 7-16 mm in diameter. IntJ Colorectal Dis 2015;30：375-380