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【摘要】 目的：综述17型T辅助细胞相关因子与宫腔粘连相关细胞因子的研究，探索宫腔粘连的发病机制。方法：对17型T辅助细胞相关因子在启动、促进、分化过程中宫腔粘连相关细胞因子所起的意义进行探讨，探索其与宫腔粘连的关系。结果：17型T辅助细胞相关因子与宫腔粘连相关细胞因子密切相联，与宫腔粘连的发生存在某种关系。结论：对宫腔粘连的发病机制进行探讨和展望。
【关键词】 宫腔粘连； 17型T辅助细胞相关因子； 纤维化
【Abstract】 Objective：To review the research of the T helper type 17-related cytokines associated with intrauterine adhesions cytokines，to explore the pathogenesis of intrauterine adhesions.Method：The significance of uterine cavity adhesion related cell factors on T helper type 17-related cytokines in start，promote，the process of the differentiation were discussed，its relationship with intrauterine adhesions were explored.Result：The T helper type 17-related cytokines related cytokines associated with intrauterine adhesions cytokines are closely linked，and there was some relation between occurrence of intrauterine adhesions.Conclusion：The relationship between the T helper type 17-related cytokines and intrauterine adhesion are discussed and expectation.
【Key words】 Intrauterine adhesions； Helper type 17-related cytokines； Fibrosis
宫腔粘连（IUA）是由于各种因素导致的子宫基底层出现损伤后，子宫腔、子宫峡部、宫颈管的相互粘连。近年来，由于非意愿性妊娠发生率的上升并且多进行人工流产，从而大大增加了宫腔粘连的发生率[1]。人工流产术会导致内膜或肌层受损发生粘连，以及发生宫颈管和官腔粘连[2]。17型T辅助细胞（TH17）是一类新发现的与白细胞介素相关的一个独立的辅助T细胞亚群，并能分泌IL-17F、IL-17A、IL-21、IL-22等细胞因子。研究证实这些白细胞介素在防御细胞的细菌感染，介导自身免疫性疾病和变态炎症反应中具有重要作用。
1 宫腔粘连
宫腔粘连（intrauterine adhesion，IUA）又称Asherman综合征。定义为：由于宫腔手术操作或放射线、感染等原因造成的宫腔部分或全部闭塞，从而导致的经量 的减少、闭经、周期性的腹痛、不孕、反复流产及胎盘粘连等一些产科并发症。近年来，IUA的患病率有逐渐上升的趋势[3]。据schenker等[4]报道欧美11个国家2981例宫腔粘连中妊娠刮宫术后并发宫腔粘连占91%，其中人流术后占66%，足月产后刮宫占21.5%，葡萄胎刮宫术后占6%，宫颈手术后占4.2%，剖宫产术后占2%。
随着国内外学者对IUA的不断深入研究，对其病因和发病机制主要提出了以下几种学说：创伤学说、感染学说、神经反射学说以及纤维细胞增生活跃学说。虽然关于其病因的学说很多，但最近几年的研究大部分都集中在Polishuk等[5]的纤维细胞增生活跃学说上，它主要用来对IUA的形成做出解释，即当子宫内膜相关组织受到各种创伤后，机体会启动一些相应的修复，在其修复过程中，若子宫内膜受创伤后纤维组织增生增加，降解减少，出现细胞外基质过（extracellul matrix，EcM）多堆积，而子宫内膜组织增生被抑制，内膜修复不良，结果结缔组织取代了子宫内膜组织造成疤痕形成，粘连发生。组织发生纤维化对于宫腔粘连的形成意义重大，所以子宫内膜发生纤维化会导致宫腔粘连。目前国内外对IUA所进行的研究大部分集中在诊断以及治疗方面，但是关于IUA的形成机制、以及如何进行预防IUA和宫腔镜子宫粘连切除术后IUA发生再形成的机制所进行的研究不多。
2 粘连的相关细胞因子研究
目前关于宫腔粘连的研究，相关的细胞因子有转化生长因子-β1（TGF-β1）、纤溶酶原激活剂抑制因子-1（PAI-1）、Toll样受体4、组织型纤溶酶原激活剂（tPA）、胰岛素样生长因子-I（TGF-I）、等。这些细胞因子在IUA中可能起重要相关作用，他们有可能阐明IUA的发病机制，为今后临床如何预防IUA的形成及TCRA后IUA再形成提供一定的理论依据，从而开辟出一条治疗和预防IUA的临床新途径。
在这些宫腔粘连的细胞因子研究中，目前比较公认的最有作用的因子是TGF-β1。国内外许多研究表明，阻断 TGF-β1的表达和活性可以减轻肾、肝、肺等组织纤维化，在一定程度上，TGF-β1与肝、肺、肾等脏器的纤维化有关[6-8]。成九梅等[9]发现重度 IUA 患者的TGF-β1表达明显高于轻、中度患者，所以TGF-β1的异常表达可能参与宫腔粘连的形成。
3 17型T辅助细胞
Th17细胞是独立于Th1、Th2的CD4+T的一类细胞亚群，在其分化的过程中，需要TGF-β1、转录因子ROR-rt及IL-6等参与，研究证明Th17细胞主要分泌的细胞因子为IL-17F、IL-21，它们在防御胞外细菌的感染、以及变态炎症反应和介导自身免疫性疾病中发挥着重要作用[10]。作为促炎症介质，IL-17F可抑制血管的生成[11]，也可以诱导中性粒细胞大量的聚集从而扩大过敏性肺部炎症反应[12]。IL-21 可以在IL-6的诱导下对Th17细胞分化过程进行参与[13]。有研究表明，IL-21可以减轻肺部炎症及纤维化，说明明 IL-21受体促进了肺部炎症和纤维化进程[14]。 最近Harrington等[15]发现，TGF-β1有可能通过促进Th17细胞的分化从而促进炎症形成，还发现缺乏TGF-β1的小鼠体内Th17细胞明显减少。而Bettelli等[16]通过实验中诱导小鼠TGF-β1的过量表达，发现了Th17细胞的数量增多并且产生了比较严重的自身免疫病，证明了TGF-β1确实能有效地诱导Th17的分化。
影响Th17细胞分化的主要因素有：（1）TGF-β1、IL-6是启动因子。Veldhoen等[17]研究表明， TGF-β1在初始T细胞分化成为Th17细胞时起着重要的辅助作用。目前认为IL-6参与诱导Th17细胞分化有可能与STAT3的激活有关[18]。（2）IL-23是Th17细胞分化的促进因子。IL-23是由DC和其他抗原提呈细胞分泌，具有与IL-12相同的亚基，同时，IL-23也被认为与STAT-3的磷酸化过程有关[19]，通过使STAT-3发生磷酸化进而激活STAT-3最终促进IL-17分泌，参与Th17细胞的分化过程。（3）IFN-γ、IL-4、IL-27是Th17细胞分化的抑制因子。IFN-γ和IL-4能够分别诱导Th1细胞和Th2细胞的分化。另有研究发现，IFN-γ和IL-4可以干扰TGF-β诱导的Th17细胞分化过程[20]。当IL-27缺乏时，Th17细胞的生成增加[21]。Bettelli等[22]研究发现IL-27对IL-17产生抑制作用。
Th17细胞的主要生物学功能：Th17细胞可以分泌产生IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-21、IL-22及肿瘤坏死因子TNF等，当机体出现感染或炎症时，这些细胞因子能够集体动员、募集并且激活中性粒细胞，共同参与机体的免疫应答过程。其中，最重要的因子是IL-17。研究发现，IL-17在哮喘、慢性阻塞性肺病等气道过敏性反应中发挥作用，与幽门螺杆菌感染相关性胃炎发病机制有关，可能也与肿瘤的发生有关。
4 17型T辅助细胞与宫腔粘连
宫腔粘连主要是由于创伤、感染等所造成子宫内膜发生纤维化，而且在纤维细胞增生活跃说的病因学研究中，最主要的细胞因子是TGF-β1，而TGF-β1、IL-6是Th17细胞分化的启动因子。因此，可以从理论上推测，Th17可能与宫腔粘连的发病有着一定的联系。随着研究者们对Th17的不断深入研究，必将会对宫腔粘连机制的探讨及以后的临床诊治起到一定的积极作用。
5 展望
随着性观念的开放及无痛人流技术的广泛开展，未婚先孕的女性呈增多趋势，而人流术后宫腔粘连的发病率也逐年上升，宫腔粘连引起的继发不孕及复发性流产的发病率也逐年增高。宫腔粘连极大地影响了广大女性的月经和生育能力，严重影响到妇女家庭幸福和生活质量，而且宫腔镜子宫粘连切除术后再粘连的复发率还是比较高的，因此对其进行预防和早期诊治成为基础研究和临床研究者们共同努力的目标。
参考文献
[1]米娜瓦尔阿不力孜.短效避孕药对预防人工流产后宫腔粘连的作用分析[J].中国医学创新，2011，8（24）：144-145.
[2]王秀芹，杨桂平.无痛人流术后并发症的观察及防治[J].中国医学创新，2010，7（22）：148-149.
[3] Dalton V K，Saunders N A，Harris L H，et al. Intrauterine adhesions after manual vacuum aspiration for early pregnancy failure[J].Fertil Steril，2006，85（6）：1823.
[4] Sehenker J G，Margalioth E J.Intrauterine adhesions： anupdated appraisal[J].Fertil Steril，1982，37（5）：593-610.
[5] Polishuk W Z.Endometrial regeneration and adhesion formation[J].5 Afr MedJ，1975，49（12）：440-442.
[6] Rube C E，Uthe D，Schmid K W，Richter K D，et al.Dose-dependent induction of transforming growth factor beta（TGF-beta） in the lung tissue of fibrosis-prone mice after thoracic irradiation[J].Int J Rdiat Oncol Biol Phys，2000，47（33）：1033-1042.
[7] Dooley S，Dijke P.TGF-β in progression of liver disease[J].Cell Tissue Res，2012，347（12）： 245-256.
[8] Martin I V，Borkham-Kamphorst E，Zok S，et al. Platelet-derived growth factor （ PDGF） -C neutralization reveals differential roles of PDGF receptors in liver and kidney fibrosis[J]. Am J Pathol，2013，182（58）： 107-117.
[9]成九梅，靳琳，夏恩兰，等.雌孕激素受体及转化生长因子-β1 在宫腔粘连发病机制中的作用[J].中国实用妇科与产科杂志，2006，211（9）：539-541.
[10] Ouyang W，Kolls J K，Zheng Y.The biological functions of T helper 17 cell effector cytokines in inflammation[J].Immunity，2008，28（4）：454-467. [11] Starnes T，Robertson M J，Sledge G，et al.Cutting edge：IL-17F，a novel cytokine selectively expressed in activated T cells andmonocytes，regulates angiogenesis and endothelial cell cytokine pro-duction[J].J Immunol，2001，167（8）：4137-4140.
[12] Oda N，Canelos P B，Essayan D M，et al.Interleukin-17F in-duces pulmonary neutrophilia and amplifies antigen-induced allergic response[J].Am J Respir Crit Care Med，2005，171（1）：12-18.
[13] Zhou L，Ivanov I I，Spolski R，et al.IL-6 programs T（H） -17 cell differentiation by promoting sequential engagement of the IL-21 and IL-23 pathways[J].Nat Immunol，2007，8（9）：967-974.
[14] Pesce J，Kaviratne M，Ramalingam T R，et al.The IL-21 receptor augments Th2 effector function and alternative macrophage activation[J].J Clin Invest，2006，116（7）：2044-2055.
[15] Harrington L E，Hatton R D，Mangan P R，et al.Interleukin 17-producing CD4+effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages[J].Nat Immunol，2005，6（11）：1123-1132.
[16] Bettelli E，Carrier Y，Gao W，et al.Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells[J].Nature，2006，441（7090）：235-238.
[17] Veldhoen M，Hocking R J，Atkins C J，et al.TGF beta in the contextofan inflammatory cytokinemilieu supports deno-vo differentiation of IL-17-producing T cells[J].Immunity，2006， 24（2）： 1798-1891.
[18] Yang X O， Panopoulos A D， Nurieva R， et al.STAT3 regu-lates cytokine-mediated generation of inflammatory heplperT cells[J].J BiolChem，2007，282（13）：9358-9363.
[19] Hen Z，Laurence A，Kanno Y，et al.Selective regulatory function of Socs3 in the ormation of IL-17-secreting T cells [J].PNAS，2006，103（21）：8137-8142.
[20] Wahl S M， Wen J， Moutso P.TG-beta： amobile purveyor of immune privilege[J].Immunol Rev， 2006， 213（1）： 213-217.
[21] Batten M，Li J，Yi S，et al.Interleukin 27 limits autoinnune encephalomyelitis by suppressing the development of interleukin17-producing T cells[J].Nat Immuno，2006，7（9）：929-936.
[22] Bettelli E，Oukka M，Kuchroo V K.TH-17 cells in the circle of immunity and autoimmunity[J].Nat Immuno，2007，8（4）：345-350.
（收稿日期：2014-09-26） （本文编辑：陈丹云）
【关键词】 宫腔粘连； 17型T辅助细胞相关因子； 纤维化
【Abstract】 Objective：To review the research of the T helper type 17-related cytokines associated with intrauterine adhesions cytokines，to explore the pathogenesis of intrauterine adhesions.Method：The significance of uterine cavity adhesion related cell factors on T helper type 17-related cytokines in start，promote，the process of the differentiation were discussed，its relationship with intrauterine adhesions were explored.Result：The T helper type 17-related cytokines related cytokines associated with intrauterine adhesions cytokines are closely linked，and there was some relation between occurrence of intrauterine adhesions.Conclusion：The relationship between the T helper type 17-related cytokines and intrauterine adhesion are discussed and expectation.
【Key words】 Intrauterine adhesions； Helper type 17-related cytokines； Fibrosis
宫腔粘连（IUA）是由于各种因素导致的子宫基底层出现损伤后，子宫腔、子宫峡部、宫颈管的相互粘连。近年来，由于非意愿性妊娠发生率的上升并且多进行人工流产，从而大大增加了宫腔粘连的发生率[1]。人工流产术会导致内膜或肌层受损发生粘连，以及发生宫颈管和官腔粘连[2]。17型T辅助细胞（TH17）是一类新发现的与白细胞介素相关的一个独立的辅助T细胞亚群，并能分泌IL-17F、IL-17A、IL-21、IL-22等细胞因子。研究证实这些白细胞介素在防御细胞的细菌感染，介导自身免疫性疾病和变态炎症反应中具有重要作用。
1 宫腔粘连
宫腔粘连（intrauterine adhesion，IUA）又称Asherman综合征。定义为：由于宫腔手术操作或放射线、感染等原因造成的宫腔部分或全部闭塞，从而导致的经量 的减少、闭经、周期性的腹痛、不孕、反复流产及胎盘粘连等一些产科并发症。近年来，IUA的患病率有逐渐上升的趋势[3]。据schenker等[4]报道欧美11个国家2981例宫腔粘连中妊娠刮宫术后并发宫腔粘连占91%，其中人流术后占66%，足月产后刮宫占21.5%，葡萄胎刮宫术后占6%，宫颈手术后占4.2%，剖宫产术后占2%。
随着国内外学者对IUA的不断深入研究，对其病因和发病机制主要提出了以下几种学说：创伤学说、感染学说、神经反射学说以及纤维细胞增生活跃学说。虽然关于其病因的学说很多，但最近几年的研究大部分都集中在Polishuk等[5]的纤维细胞增生活跃学说上，它主要用来对IUA的形成做出解释，即当子宫内膜相关组织受到各种创伤后，机体会启动一些相应的修复，在其修复过程中，若子宫内膜受创伤后纤维组织增生增加，降解减少，出现细胞外基质过（extracellul matrix，EcM）多堆积，而子宫内膜组织增生被抑制，内膜修复不良，结果结缔组织取代了子宫内膜组织造成疤痕形成，粘连发生。组织发生纤维化对于宫腔粘连的形成意义重大，所以子宫内膜发生纤维化会导致宫腔粘连。目前国内外对IUA所进行的研究大部分集中在诊断以及治疗方面，但是关于IUA的形成机制、以及如何进行预防IUA和宫腔镜子宫粘连切除术后IUA发生再形成的机制所进行的研究不多。
2 粘连的相关细胞因子研究
目前关于宫腔粘连的研究，相关的细胞因子有转化生长因子-β1（TGF-β1）、纤溶酶原激活剂抑制因子-1（PAI-1）、Toll样受体4、组织型纤溶酶原激活剂（tPA）、胰岛素样生长因子-I（TGF-I）、等。这些细胞因子在IUA中可能起重要相关作用，他们有可能阐明IUA的发病机制，为今后临床如何预防IUA的形成及TCRA后IUA再形成提供一定的理论依据，从而开辟出一条治疗和预防IUA的临床新途径。
在这些宫腔粘连的细胞因子研究中，目前比较公认的最有作用的因子是TGF-β1。国内外许多研究表明，阻断 TGF-β1的表达和活性可以减轻肾、肝、肺等组织纤维化，在一定程度上，TGF-β1与肝、肺、肾等脏器的纤维化有关[6-8]。成九梅等[9]发现重度 IUA 患者的TGF-β1表达明显高于轻、中度患者，所以TGF-β1的异常表达可能参与宫腔粘连的形成。
3 17型T辅助细胞
Th17细胞是独立于Th1、Th2的CD4+T的一类细胞亚群，在其分化的过程中，需要TGF-β1、转录因子ROR-rt及IL-6等参与，研究证明Th17细胞主要分泌的细胞因子为IL-17F、IL-21，它们在防御胞外细菌的感染、以及变态炎症反应和介导自身免疫性疾病中发挥着重要作用[10]。作为促炎症介质，IL-17F可抑制血管的生成[11]，也可以诱导中性粒细胞大量的聚集从而扩大过敏性肺部炎症反应[12]。IL-21 可以在IL-6的诱导下对Th17细胞分化过程进行参与[13]。有研究表明，IL-21可以减轻肺部炎症及纤维化，说明明 IL-21受体促进了肺部炎症和纤维化进程[14]。 最近Harrington等[15]发现，TGF-β1有可能通过促进Th17细胞的分化从而促进炎症形成，还发现缺乏TGF-β1的小鼠体内Th17细胞明显减少。而Bettelli等[16]通过实验中诱导小鼠TGF-β1的过量表达，发现了Th17细胞的数量增多并且产生了比较严重的自身免疫病，证明了TGF-β1确实能有效地诱导Th17的分化。
影响Th17细胞分化的主要因素有：（1）TGF-β1、IL-6是启动因子。Veldhoen等[17]研究表明， TGF-β1在初始T细胞分化成为Th17细胞时起着重要的辅助作用。目前认为IL-6参与诱导Th17细胞分化有可能与STAT3的激活有关[18]。（2）IL-23是Th17细胞分化的促进因子。IL-23是由DC和其他抗原提呈细胞分泌，具有与IL-12相同的亚基，同时，IL-23也被认为与STAT-3的磷酸化过程有关[19]，通过使STAT-3发生磷酸化进而激活STAT-3最终促进IL-17分泌，参与Th17细胞的分化过程。（3）IFN-γ、IL-4、IL-27是Th17细胞分化的抑制因子。IFN-γ和IL-4能够分别诱导Th1细胞和Th2细胞的分化。另有研究发现，IFN-γ和IL-4可以干扰TGF-β诱导的Th17细胞分化过程[20]。当IL-27缺乏时，Th17细胞的生成增加[21]。Bettelli等[22]研究发现IL-27对IL-17产生抑制作用。
Th17细胞的主要生物学功能：Th17细胞可以分泌产生IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-21、IL-22及肿瘤坏死因子TNF等，当机体出现感染或炎症时，这些细胞因子能够集体动员、募集并且激活中性粒细胞，共同参与机体的免疫应答过程。其中，最重要的因子是IL-17。研究发现，IL-17在哮喘、慢性阻塞性肺病等气道过敏性反应中发挥作用，与幽门螺杆菌感染相关性胃炎发病机制有关，可能也与肿瘤的发生有关。
4 17型T辅助细胞与宫腔粘连
宫腔粘连主要是由于创伤、感染等所造成子宫内膜发生纤维化，而且在纤维细胞增生活跃说的病因学研究中，最主要的细胞因子是TGF-β1，而TGF-β1、IL-6是Th17细胞分化的启动因子。因此，可以从理论上推测，Th17可能与宫腔粘连的发病有着一定的联系。随着研究者们对Th17的不断深入研究，必将会对宫腔粘连机制的探讨及以后的临床诊治起到一定的积极作用。
5 展望
随着性观念的开放及无痛人流技术的广泛开展，未婚先孕的女性呈增多趋势，而人流术后宫腔粘连的发病率也逐年上升，宫腔粘连引起的继发不孕及复发性流产的发病率也逐年增高。宫腔粘连极大地影响了广大女性的月经和生育能力，严重影响到妇女家庭幸福和生活质量，而且宫腔镜子宫粘连切除术后再粘连的复发率还是比较高的，因此对其进行预防和早期诊治成为基础研究和临床研究者们共同努力的目标。
参考文献
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[5] Polishuk W Z.Endometrial regeneration and adhesion formation[J].5 Afr MedJ，1975，49（12）：440-442.
[6] Rube C E，Uthe D，Schmid K W，Richter K D，et al.Dose-dependent induction of transforming growth factor beta（TGF-beta） in the lung tissue of fibrosis-prone mice after thoracic irradiation[J].Int J Rdiat Oncol Biol Phys，2000，47（33）：1033-1042.
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[9]成九梅，靳琳，夏恩兰，等.雌孕激素受体及转化生长因子-β1 在宫腔粘连发病机制中的作用[J].中国实用妇科与产科杂志，2006，211（9）：539-541.
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[12] Oda N，Canelos P B，Essayan D M，et al.Interleukin-17F in-duces pulmonary neutrophilia and amplifies antigen-induced allergic response[J].Am J Respir Crit Care Med，2005，171（1）：12-18.
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[17] Veldhoen M，Hocking R J，Atkins C J，et al.TGF beta in the contextofan inflammatory cytokinemilieu supports deno-vo differentiation of IL-17-producing T cells[J].Immunity，2006， 24（2）： 1798-1891.
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[21] Batten M，Li J，Yi S，et al.Interleukin 27 limits autoinnune encephalomyelitis by suppressing the development of interleukin17-producing T cells[J].Nat Immuno，2006，7（9）：929-936.
[22] Bettelli E，Oukka M，Kuchroo V K.TH-17 cells in the circle of immunity and autoimmunity[J].Nat Immuno，2007，8（4）：345-350.
（收稿日期：2014-09-26） （本文编辑：陈丹云）