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【摘要】 目的：分析研究培美曲塞联合卡铂二线化疗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及安全性。方法：选取本院2013年1月-2015年9月收治的100例晚期NSCLC患者作为研究对象，应用培美曲塞联合卡铂治疗50例，培美曲塞单药治疗50例，评价两种治疗疗效及不良反应。结果：培美曲塞联合卡铂组有效率及临床获益率均高于培美曲塞组，比较差异有统计学意义（P<0.05）；两组骨髓抑制发生率及胃肠道反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：临床上培美曲塞联合卡铂化疗方案能够明显提高晚期NSCLC化疗效果，不良反应少，有较好的耐受性。
【关键词】 培美曲塞； 卡铂； 非小细胞肺癌； 化疗
【Abstract】 Objective：To analyze and research the efficacy and security of Pemetrexed combined with Carboplatin as the second-line therapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）.Method：100 patients with advanced NSCLC in our hospital from January 2013 to September 2015 were selected as the research objects.50 patients received Pemetrexed and Carboplatin for treatment and the rest 50 patients received Pemetrexed.The efficacy and adverse effects of the two treatment methods were compared.Result：The effective rate and clinical benefit rate of the Pemetrexed combined with Carboplatin group were higher than those of the Pemetrexed group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The differences in the incidence rates of myelosuppression and gastrointestinal reaction between the two groups were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：The clinical efficacy of Pemetrexed combined with Carboplatin in the treatment of advanced NSCLC is remarkable，it has fewer adverse reactions and better tolerance.
【Key words】 Pemetrexed； Carboplatin； Non-small cell lung cancer； Chemotherapy
First-author’s address：The Central Hospital Affiliated to Dalian Medical University，Dalian 116033，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.07.002
肺癌是临床上常见的恶性肿瘤之一，具有较高的发病率以及死亡率，且发病率呈上升趋势[1]。目前非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）发病率约占肺癌总发病率的80%左右[2]。早期NSCLC因无明显临床症状，30%～40%的患者确诊分期较晚，已无根治性手术机会[3]。全身化疗为目前晚期NSCLC的主要治疗手段，对于一线化疗后耐药的患者，目前二线方案主要药物有培美曲赛、多西他赛及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），可进一步延长患者的生存期[4]。笔者对本院2013年1月-2015年9月收治的100例晚期一线治疗失败的EGFR基因检测阴性的非鳞癌的NSCLC患者给予培美曲塞联合卡铂二线化疗，观察临床效果及安全性，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取本院2013年1月-2015年9月收治的100例晚期一线治疗失败的无EGFR基因突变的非鳞癌的NSCLC患者作为研究对象，入组患者均有病理学检查及基因检测结果，确诊为无EGFR基因突变的非鳞癌的NSCLC，有测量病灶，Karnof-sky评分>60分，预计生存期>5个月，化疗前进行尿常规、血常规、心电图、肝肾功能检查，排除禁忌证。采用随机数字表法将其分为两组。培美曲塞联合卡铂组50例，其中男30例，女20例；年龄36～76岁，平均（61±4.9）岁；Ⅲ期22例，Ⅳ期28例；病理类型：腺癌45例，大细胞癌未分化癌5例。培美曲塞单药治疗组50例，其中男29例，女21例；年龄32～77岁，平均（60±5.1）岁。Ⅲ期19例，Ⅳ期31例；病理类型：腺癌46例，大细胞未分化癌4例。两组年龄、性别、分期及病理等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法 培美曲塞联合卡铂组：培美曲塞500 mg/m2，d1静脉滴入（最少时间应为10 min），卡铂参照浓度/时间曲线下面积（AUC）=5计算药量，d1静脉滴入[5]；培美曲塞组：培美曲塞500 mg/m2，d1静脉滴入。均为每21天为一周期，每连用2周期评估疗效。第1次给予培美曲塞治疗开始前7 d至少服用5次日剂量的叶酸400 μg，一直服用整个治疗周期，在最后1次培美曲塞给药后21 d可停服，在第1次培美曲塞给药前7 d内肌肉注射维生素B12 1000 μg 1次，以后每3个周期肌注1次，以后的维生素B12给药可与培美曲塞用药在同一天进行。地塞米松4 mg，2次/d口服，每次培美曲塞给药前1 d、给药当天和给药后1 d连服3 d。 1.3 观察指标及评价标准
1.3.1 近期疗效 实体瘤客观疗效评定参照RECIST标准（1.0版）分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），CR为肿瘤病灶完全消失，PR为病灶缩小50%以上，NC为病灶增大少于25%而缩小少于50%，PD为病灶增大大于25%。总有效率=（CR例数+PR例数）/总病例数×100%；临床获益率=（CR例数+PR例数+SD例数）/总病例数×100%。应用64排螺旋CT进行疗效评价。
1.3.2 不良反应 根据WHO抗癌药物急性、亚急性毒性表现和分级标准分为Ⅰ～Ⅳ级。
1.4 统计学处理 本次研究数据采用SPSS 18.0统计学软件处理，计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 近期疗效 治疗后，两组均无CR，培美曲塞联合卡铂组PR 25例，SD 13例，PD 12例，总有效率50%，临床获益率为76%；培美曲塞组PR 15例，SD 13例，PD 22例，总有效率30%，临床获益率为56%。培美曲塞联合卡铂组总有效率及临床获益率均高于培美曲塞组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。
2.2 不良反应 两组毒性反应主要为骨髓抑制和胃肠道反应，培美曲塞联合卡铂组Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制发生率为8.7%，培美曲塞组为8.1%；培美曲塞联合卡铂组Ⅲ～Ⅳ度胃肠道反应发生率为5.9%，培美曲塞组为5.3%，两组骨髓抑制发生率及胃肠道反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
3 讨论
晚期NSCLC为一种常见的肺癌，包括腺癌、大细胞未分化癌以及鳞癌，约占肺癌总数的80%左右。以铂剂为基础的两药联合化疗方案是目前公认的NSCLC辅助化疗和姑息化疗的一线方案。培美曲塞和吉西他滨联合铂类为美国国立综合癌症网络治疗指南推荐的NSCLC治疗的一线用药[6]。但在一线化疗失败后，选择何种二线有效治疗方法是临床治疗的重点。目前二线方案中可选药物为培美曲塞、多西他赛及EGFR-TKI，于2004年培美曲塞被美国FDA批准用于晚期NSCLC二线化疗，有较好的疗效，且毒副反应轻微。3项大规模、多中心随机对照的Ⅲ期临床研究结果显示，培美曲塞对非鳞癌的NSCLC患者在一线化疗、二线化疗及维持治疗中均取得了较好的疗效[7-9]。因此在本研究中选取的患者均为非鳞癌，避免了组织学类型对疗效的影响，且患者无EGFR基因突变。
虽然靶向治疗药物如吉菲替尼、厄罗替尼以及抗血管形成药物如西妥昔单抗、贝伐单抗等药物在临床的广泛应用，延长了晚期NSCLC患者的生存期，尤其是对于EGFR突变的患者，应用吉菲替尼或厄罗替尼治疗能够显著延长患者的生长期，但对于EGFR阴性患者，疗效并不理想[10-12]。
培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长[13]。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程，使细胞分裂停滞于S期，从而阻断肿瘤细胞的生长[14-15]。因其作用于与叶酸合成有关的多种酶而被称为“多靶点抗叶酸制剂”[16]。
研究显示，培美曲赛对于肺腺癌具有更好的疗效，机制可能与不同病理类型TS的表达水平不同相关[17]。研究表明TS的过表达可导致培美曲塞耐药。近期一项研究在NSCLC中比较腺癌和鳞癌TS的水平，结果显示鳞癌患者TS基因蛋白水平显著提高[18-19]。
关于培美曲塞的不良反应，多数文献报道表明，临床耐受性好，血液学及非血液学不良反应较轻[20]。本研究的结果提示，培美曲塞联合卡铂能够提高NSCLC的化疗效果，毒副作用并未显著增加，本研究中主要的不良反应为Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制及胃肠道反应，经对症支持处理均能好转，不影响化疗的进行，患者耐受性较好。
综上所述，对于一线治疗失败的无EGFR基因突变的非鳞癌的NSCLC患者，培美曲塞联合卡铂方案二线化疗疗效确切，毒副反应轻，值得临床推广。
参考文献
[1] Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer statistics，2012[J].CA Cancer J Clin，2012，62（1）：10-29.
[2]万德森，戎铁华，曾益新，等.临床肿瘤学[M].北京：科学出版社，2005：279.
[3]李新，韩峰，张小涛，等.NP方案联合同步调强放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].中国肿瘤临床，2012，39（23）：1964-1966.
[4]郑永刚，安爱军，曹晶杰，等.三种非小细胞肺癌二线方案的成本-效果分析[J].中国医学创新，2012，9（29）：149-150.
[5] Zinner R G，Novello S，Penq G，et al.Comparison of patient outcomes according to histology among pemetrexed-treated patients with stage ⅢB /Ⅳ non-small-cell lung cancer in two phase Ⅱ trials[J].Clin Lung Cancer，2010，11（2）：126-131.
[6] NCCN clinical practice guidelines in oncology.Non-small cell lung cancer[EB/OL].2012.http：//www.nccn.org/index.Asp [7] Ciuleanu T，Brodowicz T，Zielinski C，et al.Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer： a randomised， double-blind， phase 3 study[J].Lancet，2009，374（9699）：1432-1440.
[8] Hanna N，Shepherd F A，Fossella F V，et al.Randomized phase Ⅲ trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy[J].J Clin Oncol，2004，22（9）：1589-1597.
[9] Scagliotti G V，Parikh P，von Pawel J，et al.PheaseⅢ study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced stage non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2008，26（21）：3543-3551.
[10]林金荣，张为民，谢波，等.IRESSA治疗晚期难治性非小细胞肺癌的临床研究[J].中国肺癌杂志，2006，9（5）：455-457.
[11] Campbell L，Blackhall F，Thatcher N.Gefitinib for the treatment of non-small cell lung cancer[J].Expert Opin Pharmacother，2010，11（8）：343-357.
[12] Mountzaios G，Dimpoulos M A.Soria J C，et al.Histopathologic and genetic alterations as predictors of response to treatment and survival in lung cancer：a review of published data[J].Crit Revoncol Hematol，2010，75（2）：94-109.
[13]栾伟，侯元琳.培美曲塞联合顺铂一线治疗非小细胞肺癌近期疗效分析[J].中国医药，2012，7（8）：937-938.
[14] Adjei A A.Pharmacology and mechanism of action of pemetrexed[J].Clin Lung Cancer，2004，5（Suppl 2）：S51-S55.
[15]李树婷，马飞，孙燕.抗肿瘤代谢新药-培美曲塞[J].癌症进展，2005，3（6）：471-476.
[16] ADJEI A A.Pemetrexed（ALIMTA），a novel multitargeted antineoplastic agent[J].Clin Cancer Res，2004，10（12 pt 2）：4276s-4280s.
[17]段建春，吴梅娜，赵军，等.培美曲塞联合铂类药物一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及预测因素分析[J].中华结核和呼吸杂志，2012，35（2）：97-101.
[18] Galvani E，Peters G J，Giovannetti E.Thymidylate synthase inhibitors for non-small cell lung cancer[J].Expert Opin Investig Drugs，2011，20（10）：1343-1356.
[19] Giovannetti E，Mey V，Nannizzi S，et al.Cellular and pharmacogenetics foundation of synergistic interaction of pemetrexed and gemcitabine in human non-small-cell lung cancer cells[J].Mol Pharmacol，2005，68（1）：110-118.
[20] Gronberg B H，Bremnes R M，Footten O，et al.Phase Ⅲ study by the Norwegian lung cancer study group：pemetrexed plus carboplatin compared with gemcitabine plus earboplatin as first-line chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer[J].
J Clin Oncol，2009，27（19）：3217-3224.
（收稿日期：2016-01-19） （本文编辑：王利）
【关键词】 培美曲塞； 卡铂； 非小细胞肺癌； 化疗
【Abstract】 Objective：To analyze and research the efficacy and security of Pemetrexed combined with Carboplatin as the second-line therapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）.Method：100 patients with advanced NSCLC in our hospital from January 2013 to September 2015 were selected as the research objects.50 patients received Pemetrexed and Carboplatin for treatment and the rest 50 patients received Pemetrexed.The efficacy and adverse effects of the two treatment methods were compared.Result：The effective rate and clinical benefit rate of the Pemetrexed combined with Carboplatin group were higher than those of the Pemetrexed group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The differences in the incidence rates of myelosuppression and gastrointestinal reaction between the two groups were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：The clinical efficacy of Pemetrexed combined with Carboplatin in the treatment of advanced NSCLC is remarkable，it has fewer adverse reactions and better tolerance.
【Key words】 Pemetrexed； Carboplatin； Non-small cell lung cancer； Chemotherapy
First-author’s address：The Central Hospital Affiliated to Dalian Medical University，Dalian 116033，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.07.002
肺癌是临床上常见的恶性肿瘤之一，具有较高的发病率以及死亡率，且发病率呈上升趋势[1]。目前非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）发病率约占肺癌总发病率的80%左右[2]。早期NSCLC因无明显临床症状，30%～40%的患者确诊分期较晚，已无根治性手术机会[3]。全身化疗为目前晚期NSCLC的主要治疗手段，对于一线化疗后耐药的患者，目前二线方案主要药物有培美曲赛、多西他赛及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），可进一步延长患者的生存期[4]。笔者对本院2013年1月-2015年9月收治的100例晚期一线治疗失败的EGFR基因检测阴性的非鳞癌的NSCLC患者给予培美曲塞联合卡铂二线化疗，观察临床效果及安全性，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取本院2013年1月-2015年9月收治的100例晚期一线治疗失败的无EGFR基因突变的非鳞癌的NSCLC患者作为研究对象，入组患者均有病理学检查及基因检测结果，确诊为无EGFR基因突变的非鳞癌的NSCLC，有测量病灶，Karnof-sky评分>60分，预计生存期>5个月，化疗前进行尿常规、血常规、心电图、肝肾功能检查，排除禁忌证。采用随机数字表法将其分为两组。培美曲塞联合卡铂组50例，其中男30例，女20例；年龄36～76岁，平均（61±4.9）岁；Ⅲ期22例，Ⅳ期28例；病理类型：腺癌45例，大细胞癌未分化癌5例。培美曲塞单药治疗组50例，其中男29例，女21例；年龄32～77岁，平均（60±5.1）岁。Ⅲ期19例，Ⅳ期31例；病理类型：腺癌46例，大细胞未分化癌4例。两组年龄、性别、分期及病理等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法 培美曲塞联合卡铂组：培美曲塞500 mg/m2，d1静脉滴入（最少时间应为10 min），卡铂参照浓度/时间曲线下面积（AUC）=5计算药量，d1静脉滴入[5]；培美曲塞组：培美曲塞500 mg/m2，d1静脉滴入。均为每21天为一周期，每连用2周期评估疗效。第1次给予培美曲塞治疗开始前7 d至少服用5次日剂量的叶酸400 μg，一直服用整个治疗周期，在最后1次培美曲塞给药后21 d可停服，在第1次培美曲塞给药前7 d内肌肉注射维生素B12 1000 μg 1次，以后每3个周期肌注1次，以后的维生素B12给药可与培美曲塞用药在同一天进行。地塞米松4 mg，2次/d口服，每次培美曲塞给药前1 d、给药当天和给药后1 d连服3 d。 1.3 观察指标及评价标准
1.3.1 近期疗效 实体瘤客观疗效评定参照RECIST标准（1.0版）分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），CR为肿瘤病灶完全消失，PR为病灶缩小50%以上，NC为病灶增大少于25%而缩小少于50%，PD为病灶增大大于25%。总有效率=（CR例数+PR例数）/总病例数×100%；临床获益率=（CR例数+PR例数+SD例数）/总病例数×100%。应用64排螺旋CT进行疗效评价。
1.3.2 不良反应 根据WHO抗癌药物急性、亚急性毒性表现和分级标准分为Ⅰ～Ⅳ级。
1.4 统计学处理 本次研究数据采用SPSS 18.0统计学软件处理，计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 近期疗效 治疗后，两组均无CR，培美曲塞联合卡铂组PR 25例，SD 13例，PD 12例，总有效率50%，临床获益率为76%；培美曲塞组PR 15例，SD 13例，PD 22例，总有效率30%，临床获益率为56%。培美曲塞联合卡铂组总有效率及临床获益率均高于培美曲塞组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。
2.2 不良反应 两组毒性反应主要为骨髓抑制和胃肠道反应，培美曲塞联合卡铂组Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制发生率为8.7%，培美曲塞组为8.1%；培美曲塞联合卡铂组Ⅲ～Ⅳ度胃肠道反应发生率为5.9%，培美曲塞组为5.3%，两组骨髓抑制发生率及胃肠道反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
3 讨论
晚期NSCLC为一种常见的肺癌，包括腺癌、大细胞未分化癌以及鳞癌，约占肺癌总数的80%左右。以铂剂为基础的两药联合化疗方案是目前公认的NSCLC辅助化疗和姑息化疗的一线方案。培美曲塞和吉西他滨联合铂类为美国国立综合癌症网络治疗指南推荐的NSCLC治疗的一线用药[6]。但在一线化疗失败后，选择何种二线有效治疗方法是临床治疗的重点。目前二线方案中可选药物为培美曲塞、多西他赛及EGFR-TKI，于2004年培美曲塞被美国FDA批准用于晚期NSCLC二线化疗，有较好的疗效，且毒副反应轻微。3项大规模、多中心随机对照的Ⅲ期临床研究结果显示，培美曲塞对非鳞癌的NSCLC患者在一线化疗、二线化疗及维持治疗中均取得了较好的疗效[7-9]。因此在本研究中选取的患者均为非鳞癌，避免了组织学类型对疗效的影响，且患者无EGFR基因突变。
虽然靶向治疗药物如吉菲替尼、厄罗替尼以及抗血管形成药物如西妥昔单抗、贝伐单抗等药物在临床的广泛应用，延长了晚期NSCLC患者的生存期，尤其是对于EGFR突变的患者，应用吉菲替尼或厄罗替尼治疗能够显著延长患者的生长期，但对于EGFR阴性患者，疗效并不理想[10-12]。
培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长[13]。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程，使细胞分裂停滞于S期，从而阻断肿瘤细胞的生长[14-15]。因其作用于与叶酸合成有关的多种酶而被称为“多靶点抗叶酸制剂”[16]。
研究显示，培美曲赛对于肺腺癌具有更好的疗效，机制可能与不同病理类型TS的表达水平不同相关[17]。研究表明TS的过表达可导致培美曲塞耐药。近期一项研究在NSCLC中比较腺癌和鳞癌TS的水平，结果显示鳞癌患者TS基因蛋白水平显著提高[18-19]。
关于培美曲塞的不良反应，多数文献报道表明，临床耐受性好，血液学及非血液学不良反应较轻[20]。本研究的结果提示，培美曲塞联合卡铂能够提高NSCLC的化疗效果，毒副作用并未显著增加，本研究中主要的不良反应为Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制及胃肠道反应，经对症支持处理均能好转，不影响化疗的进行，患者耐受性较好。
综上所述，对于一线治疗失败的无EGFR基因突变的非鳞癌的NSCLC患者，培美曲塞联合卡铂方案二线化疗疗效确切，毒副反应轻，值得临床推广。
参考文献
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[4]郑永刚，安爱军，曹晶杰，等.三种非小细胞肺癌二线方案的成本-效果分析[J].中国医学创新，2012，9（29）：149-150.
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[9] Scagliotti G V，Parikh P，von Pawel J，et al.PheaseⅢ study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced stage non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2008，26（21）：3543-3551.
[10]林金荣，张为民，谢波，等.IRESSA治疗晚期难治性非小细胞肺癌的临床研究[J].中国肺癌杂志，2006，9（5）：455-457.
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[13]栾伟，侯元琳.培美曲塞联合顺铂一线治疗非小细胞肺癌近期疗效分析[J].中国医药，2012，7（8）：937-938.
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[15]李树婷，马飞，孙燕.抗肿瘤代谢新药-培美曲塞[J].癌症进展，2005，3（6）：471-476.
[16] ADJEI A A.Pemetrexed（ALIMTA），a novel multitargeted antineoplastic agent[J].Clin Cancer Res，2004，10（12 pt 2）：4276s-4280s.
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[18] Galvani E，Peters G J，Giovannetti E.Thymidylate synthase inhibitors for non-small cell lung cancer[J].Expert Opin Investig Drugs，2011，20（10）：1343-1356.
[19] Giovannetti E，Mey V，Nannizzi S，et al.Cellular and pharmacogenetics foundation of synergistic interaction of pemetrexed and gemcitabine in human non-small-cell lung cancer cells[J].Mol Pharmacol，2005，68（1）：110-118.
[20] Gronberg B H，Bremnes R M，Footten O，et al.Phase Ⅲ study by the Norwegian lung cancer study group：pemetrexed plus carboplatin compared with gemcitabine plus earboplatin as first-line chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer[J].
J Clin Oncol，2009，27（19）：3217-3224.
（收稿日期：2016-01-19） （本文编辑：王利）