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[摘要] 目的观察依达拉奉治疗急性脑梗死的临床有效性和安全性。方法 169例急性脑梗死患者随机分为2组，在常规治疗的基础上，对照组(n=82)用低分子右旋糖酐治疗，治疗组(n=87)用依达拉奉注射液30mg加氯化钠注射液150mL静滴bid，于7、14．21d后分别进行疗效评定，记录神经功能缺损评分和日常生活活动能力评分，以增分率来判断疗效，并观察脑水肿程度改变及治疗期间的不良反应。结果治疗后14d．21d的神经功能改善有效率依达拉奉组分别为60．4％、62．1％，对照组分别为18．3％、29．3％。日常生活活动能力改善有效率依达拉奉组分别为54．0％、57．5％，对照组分别为36．6％、39．0％，两组间有显著差异；治疗组2wk时中重度(等级为2～3)，脑水肿发生率为14％，明显低于对照组33％(P<0．05)；治疗期间治疗组有2例、对照组有1例谷丙转氨酶轻度增高，统计学比较两组无显著性差异(P>0．05)。结论依达拉奉能有效的改善急性脑梗死患者近期神经功能缺损和日常生活活动能力未见严重不良反应。
[关键词]急性脑梗死；依达拉奉；有效性；安全性；自由基清除剂
中图分类号：R743 文献标识码：A 文章编号：1009-816X(2007)02-0099-03
依达拉奉(edaravone，MCI-186)，化学名为3－甲基－l－苯基－2－吡唑啉－5－酮(3－methyl－l－phenyl－2－pyrazolin－5－one)具有消除自由基，抑制脂质过氧化作用，可抑制脑细胞(血管内皮细胞、神经细胞)的过氧化作用，从而减轻脑缺血和脑缺血引起的脑水肿及组织损伤。为进一步证实其有效性及安全性，我院神经内科从2005年2月开始用依达拉奉治疗87例住院的急性脑梗死患者，结果如下。
1资料与方法
1．1一般资料：急性脑梗死患者169例，采用随机数字表法随机分成2组，治疗组87例(男49例，女38例)，年龄48～78岁(64．16±11．22)岁：对照组82例(男39例，女43例)，年龄43～79岁(57．38±9．55)岁。根据改良的爱丁堡一斯堪的纳维亚(SSS)研究组标准分为轻、中、重3型，轻型(1～15分)，中型(16～30分)，重型(31～45分)，其中治疗组轻、中、重型分别为27、29和3l例，对照组分别为25、27和30例。两组病例的年龄、性别、病情程度等经统计学处理差异无显著意义(p>0．05)，具有可比性。
1．2入选标准：①根据1995年全国第四届脑血管病学术会议制订的脑梗死诊断标准[1]，临床诊断为颈动脉系统或椎基底动脉急性脑梗死，并经头颅CT或MRI证实，排除脑出血；②首次发病或既往发病的肢体瘫痪后遗症不影响神经功能评分的再次发病患者；③发病48h以内；④欧洲卒中评分(ESS)总分<80分，意识分>6分；⑤不合并心、肺、肝、肾功能不全等全身严重并发症；⑥无其他脑部器质性病变如脑肿瘤；⑦无严重精神疾病、痴呆者、无过敏体质。
1．3方法：治疗组在常规药物治疗的同时给予依达拉奉(10mg，商品名：必存，南京先声东元制药有限公司，批号：041104)30mg+NS150mL，ivgtt，每次30mim滴完，bid，14d为一个疗程。对照组用低分子右旋糖酐[2]治疗，治疗后7d和14d复查头颅CT或MRI，对脑水肿程度改变、ESS、ADL进行评价，观察治疗期间不良反应，并观察病死率。2组患者均接受：①丹参注射液20mL+NS250mL，ivgttqd，连用21d；②阿斯匹林肠溶片75mg qd po；③此期间允许使用脱水剂(仅限甘油果糖及呋塞米)、抗高血压药等对症治疗，禁止使用溶栓、抗凝、降纤、N甲基D天冬氨酸受体拮抗剂、谷氨酸盐释放抑制剂、白细胞粘附抑制剂、氧自由基清除剂及其他脑保护剂如甘露醇、激素、尼莫地平、维生素E、大量维生素C(>3g)、吡拉西坦、胞二磷胆碱、七叶皂甙钠等。
1．4观察指标：神经功能缺损评定采用ESS；ADL评定采用Barthel指数量表；实验室指标包括血尿常规、空腹血糖、血脂、ECG及胸部x线片等；头颅Crr或MRI检查；观察时间为开始用药dl～d21；治疗前询问既往史及伴发疾病；KSS及ADL在治疗前及治疗后d7、14、21各评定1次；脑水肿程度评定在治疗前及治疗后d7、14、各评定1次；头颅CT或MRI、ECG及实验室检查在治疗前及治疗后d14各检测1次；随时记录合并用药和不良反应。
1．5疗效评价：
1．5．1 以神经功能缺损评分和日常生活能力评分的增分率[3]来判断疗效：计算方法如下：增分率=(治疗后积分一治疗前积分)／(100一治疗前积分)×100％。增分率分4级来判断疗效，基本痊愈：增分率89％～100％；显著进步：增分率46％～89％；进步：增分率18％～46％；无效：增分率<18％，以基本痊愈和显著进步作为有效。
1．5．2脑水肿程度：根据头颅CT或MRI表现，为了方便比较，笔者将脑水肿程度分为O～3级。0级：无水肿病灶；1级：轻度阴影，脑沟消失；2级：中等度阴影，脑室受压；3级：高度阴影，中线结构移位。O一1级为轻度脑水肿，2级为中度脑水肿，3级为重度脑水肿。
1．6统计学处理：计量资料采用(x±s)表示，采用￡检验，计数资料采用r2。检验或其他非参数检验；2组ESS或ADL增分率资料如符合正态分布，比较使用t检验，反之采用Wilcoxon秩和检验。采用SAS612版统计软件处理，假设检验采用双侧检验，取a=0．05。
2结果
2．1疗效评价：依达拉奉组和对照组ESS和ADL评分治疗后有明显升高，治疗前后比较显示差异有统计学意义(P 2．2脑水肿程度改变：头颅CT或Mill检查结果表明：治疗组治疗7d后，中重度脑水肿(等级为2～3)的发生率由29％降至了23％，而对照组却由30％上升到34％；14d后，治疗组中重度脑水肿的发生率进一步降至14％，而对照组仅降至33％，2组比较有显著性差异(r2=4．16，p<0．05)。
2．3不良反应：治疗期间治疗组1例发生栓塞性出血，可能与依达拉奉合并阿司匹林或大面积脑梗死破坏血管渗血有关；治疗组有2例、对照组有1例谷丙转氨酶(ALT)轻度增高，未经减药、停药而自行恢复，两组间不良反应统计学比较无显著性差异(P>O．05)。
3讨论
急性脑梗死时，脑内自由基大量产生，使膜结构遭到破坏，导致神经元损害。自由基还可以使缺血半暗区的血管收缩及血管内凝血，使梗死范围扩大而加重脑组织损伤。维生素E、维生素C、激素、尼莫地平、脱水剂(甘露醇)等是自由基清除剂[4]，对缺血的脑细胞可提供保护作用。
本研究結果表明依达拉奉治疗急性脑梗死具有明显的疗效，对改善急性脑梗死患者神经功能缺损，恢复日常生活活动能力具有一定的作用。药效学研究及动物实验[5,6]证实：依达拉奉是一种强效的羟自由基清除剂及抗氧化剂，可抑制脂质过氧化反应，减轻脑内花生四烯酸引起的脑水肿；也能防止由15HPETE(花生四烯酸的代谢中间体脂质过氧化物)引起的氧化性细胞损害，减少缺血半暗带的面积，抑制迟发性神经元死亡；还能防止血管内皮细胞损伤，发挥有益的抗缺血作用，依达拉奉结合溶栓抗凝治疗应是今后研究的方向[7]。
本研究未见严重不良反应，但日本厚生省曾对依达拉奉发出警报，发现有致急性肾功能衰竭的报道，要求限制在无肾功能障碍患者中使用，对应用依达拉奉的老年患者要进行严格肾功能等方面的监测[8]，所以在临床应用中尚需慎重及密切监测相关功能。
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[关键词]急性脑梗死；依达拉奉；有效性；安全性；自由基清除剂
中图分类号：R743 文献标识码：A 文章编号：1009-816X(2007)02-0099-03
依达拉奉(edaravone，MCI-186)，化学名为3－甲基－l－苯基－2－吡唑啉－5－酮(3－methyl－l－phenyl－2－pyrazolin－5－one)具有消除自由基，抑制脂质过氧化作用，可抑制脑细胞(血管内皮细胞、神经细胞)的过氧化作用，从而减轻脑缺血和脑缺血引起的脑水肿及组织损伤。为进一步证实其有效性及安全性，我院神经内科从2005年2月开始用依达拉奉治疗87例住院的急性脑梗死患者，结果如下。
1资料与方法
1．1一般资料：急性脑梗死患者169例，采用随机数字表法随机分成2组，治疗组87例(男49例，女38例)，年龄48～78岁(64．16±11．22)岁：对照组82例(男39例，女43例)，年龄43～79岁(57．38±9．55)岁。根据改良的爱丁堡一斯堪的纳维亚(SSS)研究组标准分为轻、中、重3型，轻型(1～15分)，中型(16～30分)，重型(31～45分)，其中治疗组轻、中、重型分别为27、29和3l例，对照组分别为25、27和30例。两组病例的年龄、性别、病情程度等经统计学处理差异无显著意义(p>0．05)，具有可比性。
1．2入选标准：①根据1995年全国第四届脑血管病学术会议制订的脑梗死诊断标准[1]，临床诊断为颈动脉系统或椎基底动脉急性脑梗死，并经头颅CT或MRI证实，排除脑出血；②首次发病或既往发病的肢体瘫痪后遗症不影响神经功能评分的再次发病患者；③发病48h以内；④欧洲卒中评分(ESS)总分<80分，意识分>6分；⑤不合并心、肺、肝、肾功能不全等全身严重并发症；⑥无其他脑部器质性病变如脑肿瘤；⑦无严重精神疾病、痴呆者、无过敏体质。
1．3方法：治疗组在常规药物治疗的同时给予依达拉奉(10mg，商品名：必存，南京先声东元制药有限公司，批号：041104)30mg+NS150mL，ivgtt，每次30mim滴完，bid，14d为一个疗程。对照组用低分子右旋糖酐[2]治疗，治疗后7d和14d复查头颅CT或MRI，对脑水肿程度改变、ESS、ADL进行评价，观察治疗期间不良反应，并观察病死率。2组患者均接受：①丹参注射液20mL+NS250mL，ivgttqd，连用21d；②阿斯匹林肠溶片75mg qd po；③此期间允许使用脱水剂(仅限甘油果糖及呋塞米)、抗高血压药等对症治疗，禁止使用溶栓、抗凝、降纤、N甲基D天冬氨酸受体拮抗剂、谷氨酸盐释放抑制剂、白细胞粘附抑制剂、氧自由基清除剂及其他脑保护剂如甘露醇、激素、尼莫地平、维生素E、大量维生素C(>3g)、吡拉西坦、胞二磷胆碱、七叶皂甙钠等。
1．4观察指标：神经功能缺损评定采用ESS；ADL评定采用Barthel指数量表；实验室指标包括血尿常规、空腹血糖、血脂、ECG及胸部x线片等；头颅Crr或MRI检查；观察时间为开始用药dl～d21；治疗前询问既往史及伴发疾病；KSS及ADL在治疗前及治疗后d7、14、21各评定1次；脑水肿程度评定在治疗前及治疗后d7、14、各评定1次；头颅CT或MRI、ECG及实验室检查在治疗前及治疗后d14各检测1次；随时记录合并用药和不良反应。
1．5疗效评价：
1．5．1 以神经功能缺损评分和日常生活能力评分的增分率[3]来判断疗效：计算方法如下：增分率=(治疗后积分一治疗前积分)／(100一治疗前积分)×100％。增分率分4级来判断疗效，基本痊愈：增分率89％～100％；显著进步：增分率46％～89％；进步：增分率18％～46％；无效：增分率<18％，以基本痊愈和显著进步作为有效。
1．5．2脑水肿程度：根据头颅CT或MRI表现，为了方便比较，笔者将脑水肿程度分为O～3级。0级：无水肿病灶；1级：轻度阴影，脑沟消失；2级：中等度阴影，脑室受压；3级：高度阴影，中线结构移位。O一1级为轻度脑水肿，2级为中度脑水肿，3级为重度脑水肿。
1．6统计学处理：计量资料采用(x±s)表示，采用￡检验，计数资料采用r2。检验或其他非参数检验；2组ESS或ADL增分率资料如符合正态分布，比较使用t检验，反之采用Wilcoxon秩和检验。采用SAS612版统计软件处理，假设检验采用双侧检验，取a=0．05。
2结果
2．1疗效评价：依达拉奉组和对照组ESS和ADL评分治疗后有明显升高，治疗前后比较显示差异有统计学意义(P
2．3不良反应：治疗期间治疗组1例发生栓塞性出血，可能与依达拉奉合并阿司匹林或大面积脑梗死破坏血管渗血有关；治疗组有2例、对照组有1例谷丙转氨酶(ALT)轻度增高，未经减药、停药而自行恢复，两组间不良反应统计学比较无显著性差异(P>O．05)。
3讨论
急性脑梗死时，脑内自由基大量产生，使膜结构遭到破坏，导致神经元损害。自由基还可以使缺血半暗区的血管收缩及血管内凝血，使梗死范围扩大而加重脑组织损伤。维生素E、维生素C、激素、尼莫地平、脱水剂(甘露醇)等是自由基清除剂[4]，对缺血的脑细胞可提供保护作用。
本研究結果表明依达拉奉治疗急性脑梗死具有明显的疗效，对改善急性脑梗死患者神经功能缺损，恢复日常生活活动能力具有一定的作用。药效学研究及动物实验[5,6]证实：依达拉奉是一种强效的羟自由基清除剂及抗氧化剂，可抑制脂质过氧化反应，减轻脑内花生四烯酸引起的脑水肿；也能防止由15HPETE(花生四烯酸的代谢中间体脂质过氧化物)引起的氧化性细胞损害，减少缺血半暗带的面积，抑制迟发性神经元死亡；还能防止血管内皮细胞损伤，发挥有益的抗缺血作用，依达拉奉结合溶栓抗凝治疗应是今后研究的方向[7]。
本研究未见严重不良反应，但日本厚生省曾对依达拉奉发出警报，发现有致急性肾功能衰竭的报道，要求限制在无肾功能障碍患者中使用，对应用依达拉奉的老年患者要进行严格肾功能等方面的监测[8]，所以在临床应用中尚需慎重及密切监测相关功能。
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