【摘 要】
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近20年来,上海血液学研究所应用全反式维甲酸(ATRA)作为分化诱导剂治疗急性早幼粒细胞性白血病(APL)获得了重大突破,使肿瘤细胞逆转的设想从理论走向实践,也使ATRA治疗APL成
【机 构】
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上海第二医科大学附属瑞金医院上海血液学研究所医学基因组学国家重点实验室,上海第二医科大学附属瑞金医院上海血液学研究所医学基因组学国家重点实验室,上海第二医科大学附属瑞金医院上海血液学研究所医学基因组学
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近20年来,上海血液学研究所应用全反式维甲酸(ATRA)作为分化诱导剂治疗急性早幼粒细胞性白血病(APL)获得了重大突破,使肿瘤细胞逆转的设想从理论走向实践,也使ATRA治疗APL成为肿瘤诱导分化疗法最成功的典范.本研究组在国际上首先发现了APL变异型染色体易位t(11;17)(q23;q21),并克隆了APL特异的染色体易位t(15;17),t(11;17)和t(5;17)所形成的PML-RARα,PLZF-RARα与NPM-RARα融合基因,建立了APL系列转基因小鼠,证实了其在白血病发病中的作用.核受体共抑制物(CoR)与PML-RARα形成的复合物受ATRA调控,而ATRA不能使PLZF-RARα与CoR形成的复合物发生解离,不仅从分子水平阐明了ATRA治疗APL疗效的差异,还开辟了针对细胞转录调控治疗的新途径.从1994年起,本研究组应用三氧化二砷(As2O3)治疗复发的APL取得成功,完全缓解率可达70%-80%,还发现As2O3对APL的治疗呈剂量依赖性的双重作用,即小剂量时诱导细胞发生部分分化,而较高剂量时诱导细胞凋亡.进一步研究发现,As2O3可使PML的第160位赖氨酸与泛素样SUMO-1结合,导致PML-RARα降解.虽然ATRA与As2O3的作用靶点均为异常转录因子PML-RARα,但前者通过针对RARα受体,后者通过PMLSUMO化后使PML-RARα致病蛋白发生降解,进而诱导APL细胞分化或凋亡.由于ATRA和As2O3作用途径?
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