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【摘要】 目的 研究多西紫杉醇(TXT)联合顺铂(DDP)方案二线治疗进展期胃癌的疗效和毒副作用。方法 既往应用FOLFOX4或XELOX方案化疗进展的晚期胃癌患者36例，采用多西紫杉醇（艾素）35 mg/m2,第1、8天，静滴；顺铂20 mg/m2，第1~5天，静滴，21 d为1个周期。结果 36例患者中，CR 0例，PR 10例，SD 12例，PD 14例，客观有效率（CR+PR）27.8%，中位生存期6.5个月，中位肿瘤进展时间4.4个月。毒副作用主要为中性粒细胞减少。结论 多西紫杉醇联合顺铂方案二线治疗进展期胃癌有效率较高，有生存优势，毒副作用可耐受。
【关键词】 进展期胃癌；多西紫杉醇；顺铂
The clinical study of weekly docetaxel combined withcisplatin as second-line therapy in metastatic or recurrent advanced gastric cancer
HUO Wei, LI Zhi-min, ZHU Xiao-min,et al.
Department of Medical oncology, Dalian Central Hospital, Dalian 116030, China
【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and toxicity of docetaxel(TXT)plus cisplatin(DDP)for patients with metastatic or recurrent advanced gastric cancer(AGC), previously treated with FOLFOX4 or XELOX regimen. Methods Twenty-seven patients were treated with docetaxel(35 mg/m2 on day 1 and 8)and cisplatin(20 mg/m2 on days 1 to 5)every 3 weeks. Results Of the 36 patients qualified for efficacy analysis, the overall response rate was 27.8%, including 10 cases of PR, 12 cases of SD and 14 cases of PD respectively. The median time to progression was 4.4 months and median survival time was 6.5 months. The predominant toxicity was hematologic, with neutropenia. Non-hematological toxicity was rarely severe. Conclusion Combination chemotherapy with TXT/DDP given on 2 out of 3 weeks is well tolerated and active in heavily pretreated patients with AGC, even after prior exposure to OXA and 5-FU.
【Key words】 Advanced gastric cancer(AGC); Docetaxel(TXT); Cisplatin(DDP)
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其治疗早期以手术切除为主,但术后2年内有50%~60%患者出现转移。对已失去手术治疗时机或术后复发或转移的晚期患者，化疗是主要的治疗手段。与最佳支持治疗相比，全身化疗能显著延长生存时间，提高生存质量［1］。随着FOLFOX4或XELOX方案在胃癌术后辅助化疗及晚期胃癌中的广泛应用，如何治疗其化疗后复发或进展的患者，一直是临床探讨的课题。我院自2006年1月至2008年9月应用国产多西紫杉醇（艾素）联合顺铂二线治疗进展期胃癌36例，获得较好疗效。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
全组共36例，均为经病理组织学证实的晚期胃癌患者。男25例，女11例；年龄31～68岁，中位年龄45岁；病理类型：低分化腺癌21例，印戒细胞癌5例，未分化癌10例。其中18例为行根治术后辅助化疗半年内复发和（或）转移的患者。TNM分期(AJCC)均为Ⅲ、Ⅳ期，其中肺转移8例，肝转移12例，淋巴结转移22例(腹腔内转移17例，锁骨上5例)，局部进展病灶7例，两个以上部位转移13例。所有患者即往均应用过FOLFOX4或XELOX方案化疗，均未应用过紫杉类药物，距末次治疗时间1个月以上。化疗前血常规，肝肾功能及心电图正常，均无化疗禁忌证，预计生存时间≥3个月，均有可测量的客观指标，均可分析疗效及不良反应。
1.2 治疗方法
多西紫杉醇35 mg/m2，静脉滴注1 h，第1、8天，化疗前1 d给予地塞米松8 mg/次，2次/d，连用3 d；顺铂20 mg/m2，第1~5天，静脉滴注，21 d为1个周期。于化疗前30 min常规应用5-羟色胺受体拮抗剂止吐，不常规预防使用人重组集落刺激因子(G-CSF)。所有患者均至少接受2周期化疗，2周期后评定疗效。
1.3 疗效评定 客观疗效评价按照RECIST标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。疗效需维持4周以上。客观有效率为：CR+PR。生存期：从化疗开始至死亡或末次随访时间。肿瘤进展时间(TTP)：从化疗开始至肿瘤进展时间。
1.4 化疗毒性反应 毒副反应按NCI-CTC（美国国立癌症研究所通用毒性标准）毒性标准分级0～Ⅳ度评价。
2 结果
2.1 近期疗效 36例患者中，CR 0例，PR 10例，SD 12例，PD 14例，客观有效率（CR+PR）为27.8%(10/36)。
2.2 生存时间
本组中位生存期6.5个月（3~21月），中位肿瘤进展时间4.4个月。一年生存率为22.6%。
2.3 毒副作用
主要毒副作用为骨髓抑制，中性粒细胞Ⅲ～Ⅳ度下降发生率为41.7%，血小板Ⅲ～Ⅳ度下降发生率为8.3%，Ⅱ~Ⅲ度贫血发生率为36.1%，可能与癌症晚期患者贫血发生率较高有关；无粒细胞减少性发热及出血发生，经G-CSF、IL-11治疗后好转。脱发可见于大部分患者，占91.7%(33/36)。余非血液学毒性轻微：消化道反应较轻，多表现为Ⅰ～Ⅱ度恶心/呕吐，Ⅲ～Ⅳ度恶心/呕吐仅占13.9%；肝功能改变8.3%，表现为轻度转氨酶升高；肾毒性11.1%，未见超敏反应。见表1。
3 讨论
在全球范围内，胃癌的发病率位居所有恶性肿瘤的第4位，死亡率为癌症死亡的第2位［2］。在过去的10~20年中，胃癌的治疗未出现重大进展，应用化学治疗后AGC的生存期为7.5~12个月。目前AGC的化疗缺乏大规模的随机试验以确立标准治疗。奥沙利铂（OXA）、5-氟尿嘧啶（5-FU）及其前药卡培他宾（CAPE）是目前治疗胃癌最常用的药物，OXA联合5-FU的FOLFOX方案一线治疗AGC［3,4］，mRR48%(29%-62%)，mTTP 5-7月，mOS 8-11月。但随着OXA、5-FU及CAPE广泛应用于胃癌的辅助化疗和AGC的一线化疗中，使辅助化疗后复发或转移的AGC及FOLFOX4或XELOX方案化疗失败的AGC的治疗遭遇了困难。
多西紫杉醇属紫杉烷类药物，可以促使微管装配并阻止微管分拆，由此抑制肿瘤细胞分化，最终导致肿瘤细胞死亡［5］。该类药物作为细胞有丝分裂的抑制剂，主要阻断细胞于细胞周期的G2/M期；多西紫杉醇还是一种有效的bcl-2磷酸化诱导剂，这种作用可见于浓度为1×10-9时［6］。此外体外试验表明紫杉类药物还具有抗肿瘤血管形成和诱导肿瘤细胞凋亡的作用。多西紫杉醇单药或联合化疗在乳腺癌、非小细胞肺癌等肿瘤的有效率较高。近年来，其在晚期胃癌的试验性治疗研究亦不断展开。多西紫杉醇单药一线治疗AGC有效率为17.5%~24%［7,8］，在氟尿嘧啶类和/或铂类治疗失败后的二线化疗的有效率为17%［9］。
DDP可引起DNA链间和链内交联，影响修复及触发细胞凋亡，在很多实体瘤的治疗中显示较高活性，是胃癌化疗主要药物，与OXA无交差耐药。体外实验证明多西紫杉醇可通过改变细胞内铂代谢，增加细胞内铂的蓄积增强DDP对胃癌细胞系的杀伤作用［10］，且与多西紫杉醇无叠加毒性。临床研究证实，TAX/DDP联合应用二线治疗AGC的有效率为17.1%～32.4%［11,12］。我们应用TAX/DDP方案治疗既往应用FOLFOX4或XELOX方案化疗进展的AGC有效率为27.8%，中位生存期6.5个月，中位肿瘤进展时间4.4个月，与文献报道相近。主要毒副作用为骨髓抑制，中性粒细胞Ⅲ～Ⅳ度下降发生率为41.7%，血小板Ⅲ～Ⅳ度下降发生率为8.3%，Ⅱ~Ⅲ度贫血发生率为36.1%，可能与癌症晚期患者贫血发生率较高有关；无粒细胞减少性发热及出血发生，经G-CSF、IL-11治疗后好转。脱发可见于大部分患者。消化道反应较轻，多表现为Ⅰ～Ⅱ度恶心/呕吐，患者的耐受性较好，未出现不能耐受的毒副作用；肝、肾功能影响小；未见超敏反应。
因此，可以认为多西紫杉醇联合顺铂的TXT/DDPP方案治疗FOLFOX4或XELOX方案治疗失败的AGC有效率较高，有生存优势，毒副反应可耐受，在晚期胃癌缺乏有效治疗措施的情况下，可作为难治或复发的晚期胃癌二线治疗方案。
参考文献
［1］ Sasaki T, Maeda Y, kobayashi T,et al.Standard chemotherapy for gastrointestinal m alignancies based on evidence. Gan To Kagaku Ryoho, 2000,27(2):166-176.
［2］ Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin, 2005, 55(2):74-108.
［3］ 金懋林，陈强，程凤歧，等. 奥沙利铂联合亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的研究.中华肿瘤杂志, 2003, 25(2):172-174.
［4］ Cavanna L, Artioli F, Codignola C, et al. Oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil(5-FU)and leucovorin(LV)in patients with metastatic gastric cancer(MGC). Am J Clin Oncol, 2006, 29(4):371-375.
［5］ Fulton B, Spencer CM. Docetaxel. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in the management of metastatic breast cancer. Drugs, 1996, 51(6), 1075-1092.
［6］ Ferlini C, Scambia G, Distefano M, et al. Synergistic antiproliferative activity of tamoxifen and docetaxel on three oestrogen receptor-negative cancer cell lines is mediated by the induction of apoptosis. Br J Cancer, 1997,75(6),884-891.
［7］ Bang YJ, Kang WK, Kang YK, et al. Docetaxel 75 mg/m2 is active and well tolerated in patients with metastatic or recurrent gastric cancer:a phase II trial,2002, 32(7), 248-254.
［8］ Mavroundis D, Kourousis C, Androu lakis N, et al. Frontlinc treatment of advanced gastric cancer with docetaxel and granulocyte colony-stimulating factor(G-CSF):a phaseⅡtrail(group B). Am J Clin Oncomn, 2000, 23(4):341-344.
［9］ Giuliani F, Gebbia V, De Vita F, et al. Docetaxel as salvage therapy in advanced gastric cancer:a phase II study of the Gruppo Oncologico Italia Meridionale(G.O.I.M.). Anticancer Res, 2003，23(5b):4219-4222.
［10］ Maeda S, Sugiura T, Saikawa Y, et al. Docetaxel enhances the cytotoxicity of cisplatin to gastric cancer cells by modification of intracellular platinum metabolism. Cancer Sci, 2004, 95(8):679-684.
［11］ Park SH, Kang WK, Lee HR, et al. Docetaxel plus cisplatin as second-line therapy in metastatic or recurrent advanced gastric cancer progressing on 5-fluorouracil-based regimen. Am J Clin Oncol, 2004, 27(5):477-480.
［12］ Kim H, Park JH, Bang SJ, et al. A phase II study of docetaxel and cisplatin in patients with gastric cancer recurring after or progressing during 5-FU/platinum treatment. Jpn J Clin Oncol, 2005, 35(12):727-732.
【关键词】 进展期胃癌；多西紫杉醇；顺铂
The clinical study of weekly docetaxel combined withcisplatin as second-line therapy in metastatic or recurrent advanced gastric cancer
HUO Wei, LI Zhi-min, ZHU Xiao-min,et al.
Department of Medical oncology, Dalian Central Hospital, Dalian 116030, China
【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and toxicity of docetaxel(TXT)plus cisplatin(DDP)for patients with metastatic or recurrent advanced gastric cancer(AGC), previously treated with FOLFOX4 or XELOX regimen. Methods Twenty-seven patients were treated with docetaxel(35 mg/m2 on day 1 and 8)and cisplatin(20 mg/m2 on days 1 to 5)every 3 weeks. Results Of the 36 patients qualified for efficacy analysis, the overall response rate was 27.8%, including 10 cases of PR, 12 cases of SD and 14 cases of PD respectively. The median time to progression was 4.4 months and median survival time was 6.5 months. The predominant toxicity was hematologic, with neutropenia. Non-hematological toxicity was rarely severe. Conclusion Combination chemotherapy with TXT/DDP given on 2 out of 3 weeks is well tolerated and active in heavily pretreated patients with AGC, even after prior exposure to OXA and 5-FU.
【Key words】 Advanced gastric cancer(AGC); Docetaxel(TXT); Cisplatin(DDP)
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其治疗早期以手术切除为主,但术后2年内有50%~60%患者出现转移。对已失去手术治疗时机或术后复发或转移的晚期患者，化疗是主要的治疗手段。与最佳支持治疗相比，全身化疗能显著延长生存时间，提高生存质量［1］。随着FOLFOX4或XELOX方案在胃癌术后辅助化疗及晚期胃癌中的广泛应用，如何治疗其化疗后复发或进展的患者，一直是临床探讨的课题。我院自2006年1月至2008年9月应用国产多西紫杉醇（艾素）联合顺铂二线治疗进展期胃癌36例，获得较好疗效。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
全组共36例，均为经病理组织学证实的晚期胃癌患者。男25例，女11例；年龄31～68岁，中位年龄45岁；病理类型：低分化腺癌21例，印戒细胞癌5例，未分化癌10例。其中18例为行根治术后辅助化疗半年内复发和（或）转移的患者。TNM分期(AJCC)均为Ⅲ、Ⅳ期，其中肺转移8例，肝转移12例，淋巴结转移22例(腹腔内转移17例，锁骨上5例)，局部进展病灶7例，两个以上部位转移13例。所有患者即往均应用过FOLFOX4或XELOX方案化疗，均未应用过紫杉类药物，距末次治疗时间1个月以上。化疗前血常规，肝肾功能及心电图正常，均无化疗禁忌证，预计生存时间≥3个月，均有可测量的客观指标，均可分析疗效及不良反应。
1.2 治疗方法
多西紫杉醇35 mg/m2，静脉滴注1 h，第1、8天，化疗前1 d给予地塞米松8 mg/次，2次/d，连用3 d；顺铂20 mg/m2，第1~5天，静脉滴注，21 d为1个周期。于化疗前30 min常规应用5-羟色胺受体拮抗剂止吐，不常规预防使用人重组集落刺激因子(G-CSF)。所有患者均至少接受2周期化疗，2周期后评定疗效。
1.3 疗效评定 客观疗效评价按照RECIST标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。疗效需维持4周以上。客观有效率为：CR+PR。生存期：从化疗开始至死亡或末次随访时间。肿瘤进展时间(TTP)：从化疗开始至肿瘤进展时间。
1.4 化疗毒性反应 毒副反应按NCI-CTC（美国国立癌症研究所通用毒性标准）毒性标准分级0～Ⅳ度评价。
2 结果
2.1 近期疗效 36例患者中，CR 0例，PR 10例，SD 12例，PD 14例，客观有效率（CR+PR）为27.8%(10/36)。
2.2 生存时间
本组中位生存期6.5个月（3~21月），中位肿瘤进展时间4.4个月。一年生存率为22.6%。
2.3 毒副作用
主要毒副作用为骨髓抑制，中性粒细胞Ⅲ～Ⅳ度下降发生率为41.7%，血小板Ⅲ～Ⅳ度下降发生率为8.3%，Ⅱ~Ⅲ度贫血发生率为36.1%，可能与癌症晚期患者贫血发生率较高有关；无粒细胞减少性发热及出血发生，经G-CSF、IL-11治疗后好转。脱发可见于大部分患者，占91.7%(33/36)。余非血液学毒性轻微：消化道反应较轻，多表现为Ⅰ～Ⅱ度恶心/呕吐，Ⅲ～Ⅳ度恶心/呕吐仅占13.9%；肝功能改变8.3%，表现为轻度转氨酶升高；肾毒性11.1%，未见超敏反应。见表1。
3 讨论
在全球范围内，胃癌的发病率位居所有恶性肿瘤的第4位，死亡率为癌症死亡的第2位［2］。在过去的10~20年中，胃癌的治疗未出现重大进展，应用化学治疗后AGC的生存期为7.5~12个月。目前AGC的化疗缺乏大规模的随机试验以确立标准治疗。奥沙利铂（OXA）、5-氟尿嘧啶（5-FU）及其前药卡培他宾（CAPE）是目前治疗胃癌最常用的药物，OXA联合5-FU的FOLFOX方案一线治疗AGC［3,4］，mRR48%(29%-62%)，mTTP 5-7月，mOS 8-11月。但随着OXA、5-FU及CAPE广泛应用于胃癌的辅助化疗和AGC的一线化疗中，使辅助化疗后复发或转移的AGC及FOLFOX4或XELOX方案化疗失败的AGC的治疗遭遇了困难。
多西紫杉醇属紫杉烷类药物，可以促使微管装配并阻止微管分拆，由此抑制肿瘤细胞分化，最终导致肿瘤细胞死亡［5］。该类药物作为细胞有丝分裂的抑制剂，主要阻断细胞于细胞周期的G2/M期；多西紫杉醇还是一种有效的bcl-2磷酸化诱导剂，这种作用可见于浓度为1×10-9时［6］。此外体外试验表明紫杉类药物还具有抗肿瘤血管形成和诱导肿瘤细胞凋亡的作用。多西紫杉醇单药或联合化疗在乳腺癌、非小细胞肺癌等肿瘤的有效率较高。近年来，其在晚期胃癌的试验性治疗研究亦不断展开。多西紫杉醇单药一线治疗AGC有效率为17.5%~24%［7,8］，在氟尿嘧啶类和/或铂类治疗失败后的二线化疗的有效率为17%［9］。
DDP可引起DNA链间和链内交联，影响修复及触发细胞凋亡，在很多实体瘤的治疗中显示较高活性，是胃癌化疗主要药物，与OXA无交差耐药。体外实验证明多西紫杉醇可通过改变细胞内铂代谢，增加细胞内铂的蓄积增强DDP对胃癌细胞系的杀伤作用［10］，且与多西紫杉醇无叠加毒性。临床研究证实，TAX/DDP联合应用二线治疗AGC的有效率为17.1%～32.4%［11,12］。我们应用TAX/DDP方案治疗既往应用FOLFOX4或XELOX方案化疗进展的AGC有效率为27.8%，中位生存期6.5个月，中位肿瘤进展时间4.4个月，与文献报道相近。主要毒副作用为骨髓抑制，中性粒细胞Ⅲ～Ⅳ度下降发生率为41.7%，血小板Ⅲ～Ⅳ度下降发生率为8.3%，Ⅱ~Ⅲ度贫血发生率为36.1%，可能与癌症晚期患者贫血发生率较高有关；无粒细胞减少性发热及出血发生，经G-CSF、IL-11治疗后好转。脱发可见于大部分患者。消化道反应较轻，多表现为Ⅰ～Ⅱ度恶心/呕吐，患者的耐受性较好，未出现不能耐受的毒副作用；肝、肾功能影响小；未见超敏反应。
因此，可以认为多西紫杉醇联合顺铂的TXT/DDPP方案治疗FOLFOX4或XELOX方案治疗失败的AGC有效率较高，有生存优势，毒副反应可耐受，在晚期胃癌缺乏有效治疗措施的情况下，可作为难治或复发的晚期胃癌二线治疗方案。
参考文献
［1］ Sasaki T, Maeda Y, kobayashi T,et al.Standard chemotherapy for gastrointestinal m alignancies based on evidence. Gan To Kagaku Ryoho, 2000,27(2):166-176.
［2］ Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin, 2005, 55(2):74-108.
［3］ 金懋林，陈强，程凤歧，等. 奥沙利铂联合亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的研究.中华肿瘤杂志, 2003, 25(2):172-174.
［4］ Cavanna L, Artioli F, Codignola C, et al. Oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil(5-FU)and leucovorin(LV)in patients with metastatic gastric cancer(MGC). Am J Clin Oncol, 2006, 29(4):371-375.
［5］ Fulton B, Spencer CM. Docetaxel. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in the management of metastatic breast cancer. Drugs, 1996, 51(6), 1075-1092.
［6］ Ferlini C, Scambia G, Distefano M, et al. Synergistic antiproliferative activity of tamoxifen and docetaxel on three oestrogen receptor-negative cancer cell lines is mediated by the induction of apoptosis. Br J Cancer, 1997,75(6),884-891.
［7］ Bang YJ, Kang WK, Kang YK, et al. Docetaxel 75 mg/m2 is active and well tolerated in patients with metastatic or recurrent gastric cancer:a phase II trial,2002, 32(7), 248-254.
［8］ Mavroundis D, Kourousis C, Androu lakis N, et al. Frontlinc treatment of advanced gastric cancer with docetaxel and granulocyte colony-stimulating factor(G-CSF):a phaseⅡtrail(group B). Am J Clin Oncomn, 2000, 23(4):341-344.
［9］ Giuliani F, Gebbia V, De Vita F, et al. Docetaxel as salvage therapy in advanced gastric cancer:a phase II study of the Gruppo Oncologico Italia Meridionale(G.O.I.M.). Anticancer Res, 2003，23(5b):4219-4222.
［10］ Maeda S, Sugiura T, Saikawa Y, et al. Docetaxel enhances the cytotoxicity of cisplatin to gastric cancer cells by modification of intracellular platinum metabolism. Cancer Sci, 2004, 95(8):679-684.
［11］ Park SH, Kang WK, Lee HR, et al. Docetaxel plus cisplatin as second-line therapy in metastatic or recurrent advanced gastric cancer progressing on 5-fluorouracil-based regimen. Am J Clin Oncol, 2004, 27(5):477-480.
［12］ Kim H, Park JH, Bang SJ, et al. A phase II study of docetaxel and cisplatin in patients with gastric cancer recurring after or progressing during 5-FU/platinum treatment. Jpn J Clin Oncol, 2005, 35(12):727-732.