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【中图分类号】R519 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）05-0743-02
侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary asper.gillosis，IPA）指由曲霉引起的支气管肺部真菌感染，临床分为原发性和继发性。原发性IPA较罕见。继发性侵袭性肺曲霉病的易感人群主要是免疫功能低下者，包括接受高剂量免疫抑制治疗、中性粒细胞减少症、造血干细胞移植（HSCT）术后、实体器官移植术后、艾滋病及CGD者。值得注意的是，侵袭性曲霉病也可发生在免疫功能正常者，如慢性坏死性肺曲霉病常发生在存在结构性肺病（如肺结核及肺脓肿等）的患者，或轻度免疫功能低下的患者（如糖尿病、营养不良及慢性阻塞性肺疾病等），甚至接受低剂量糖皮质激素治疗者，以及无免疫性疾病史的其他疾病重症患者。目前IPA的诊断主要根据临床高危因素、临床症状、胸部影像学及实验室诊断，治疗主要以抗真菌药物为主。
1 IPA的诊断
IPA是一种严重的真菌感染，病死率高达62 ～85% ，如在慢性阻塞性肺疾病（COPD）中lPA的病死率可高达67%～100%[1]，与中性粒细胞缺乏症合并lPA患者相比，在无中性粒细胞缺乏症合并IPA者重的IPA病死率更高[2]。确诊病例需要组织病理学依据或自正常无菌部位标本曲霉培养呈阳性。临床诊断病例需有宿主因素（如发生于中性粒细胞减少症、移植及接受免疫抑制治疗者等）、临床依据（症状、体征和影像学特征）和微生物学证据，拟诊病例需有高危因素，临床症状。
现常用的检查方法有以下几种。
1.1 CT
早期影像学表现为胸膜下单发或多发结节或斑片状阴影，数天后病灶周围出现晕轮征，10～15d后肺实变区周围坏死、液化出现新月征。这是较为特征的征象。但能够侵犯血管的其他真菌（如隐性菌、毛霉及根霉等）或细菌（如铜绿假单孢菌等）感染也可产生类似的CT征象。除前述典型征象外，CT显示楔形梗塞或空洞形成对诊断也有帮助。
1.2 抗原检测
由于临床曲霉培养阳性率较低。局限性损害部位的支气管肺泡灌洗液培养阳性率最多只有50%，由于技术更新，可以用抗原检测替代，主要包括两种，分别针对半乳甘露聚糖和1—3-β一D葡聚糖这两个细胞壁成分，前者对侵袭性曲霉病的特异性相对较高，但其实验的准确度仅为80%[3] ， 后者可用于其他侵襲性真菌感染（如念珠菌病，但接合菌除外）以及卡氏肺囊虫检测。对于血液系统恶性肿瘤、中性粒细胞减少及干细胞移植受者，半乳甘露聚糖检测的敏感度和特异度均很高，一项荟萃分析显示，其用于侵袭性曲霉病诊断的敏感度
和特异度分别可达71%和89%。Zandijk等[4～6]报道了患者应用抗菌药物，尤其是B一内酰胺类抗菌药物会出现假阳性而严重影响检测结果。阳性可能是由于β内酰胺抗生素的存在或与其他真菌（如荚膜组织胞浆菌）的交叉反应所致。甚至有人报道静脉滴注血浆制剂或葡萄糖盐酸等制剂也会导致其结果的假阳性 [7]。
目前，临床半乳甘露聚糖水平检测主要有血清检测和支气管肺泡灌洗液检测两种方法。但总体上血清GM检测的敏感度不太高，Pfeiffer[8]等对血清GM检测荟萃分析发现GM检测的敏感度为71.0%，特异度为89.0%。因IPA患者中曲霉侵犯的是肺部，故GM在感染的肺局部载量较高，应用感染部位的BALF进行GM检测，其敏感度、特异度均较血清GM检测高。研究显示，支气管肺泡灌洗液检测的敏感度和特异度分别可达88%和87%。不过，也有研究认为，血清半乳甘露聚糖水平仍不失为确诊或拟诊侵袭性肺曲霉病的一个指标。
1.3 聚合酶链式反应（PCR）
聚合酶链式反应（PCR）检测其优点是快速、廉价、可鉴定种属并可检测某些耐药基因，但缺点是缺乏标准化的方法、易受DNA污染影响等，目前仅作研究用。其他诊断手段还包括经皮肺活检（可以替代支气管镜对肺外周的结节进行检查）及胸腔镜肺活检（当病情恶化而微创检查手段结果阴性时可以考虑）。
2 IPA的治疗
目前用于治疗侵袭性肺曲霉病的药物有：两性霉素B脱氧胆酸盐及其含脂制剂（包括两性霉素B脂质复合体、两性霉素B脂质体和两性霉素B胶质分散体）、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和卡泊芬净。文献报道[9～10]，伊曲康唑静脉制剂与口服溶液序贯治疗IPA 的有效率为48.O% ，伏立康唑治疗IPA的有效率为52.8% 。其中，接受伏立康唑初始治疗的患者存活率和有效率明显高于两性霉素B脱氧胆酸盐（分别为71%对58%，53%对32%），目前伏立康唑被IDSA推为一线用药，且有报道[11]伏立康唑可作为同种异体干细胞移植患者中曲霉菌感染的预防用药。现已成为侵袭性肺曲霉病的首选方案。
伏立康唑的血清浓度与其疗效及毒性呈正相关，其血药浓度的个体差异较大，同一个体在不同时期也有差异，因此，用药过程中必须做相关的监测。本品有效的血药浓度标准尚未确立，Smith等认为血清浓度最低应为2 mg/mL。另外，多种由细胞色素P450酶（CYP）3A4代谢的药物，如三唑类药物、红霉素、环孢素及特非那定等，可竞争性抑制药物代谢酶，因此与上述药物联用时需注意药物间相互作用。
棘白霉素类药物已获美国食品药品管理局（FDA）批准用于侵袭性曲霉病的补救治疗。单独采用卡泊芬净治疗侵袭性曲霉病（其中86%为两性霉素B或三唑类药物治疗效果不理想的病例）的成功率为45%。另有研究显示，卡泊芬净与伏立康唑联合用于侵袭性曲霉病治疗的疗效较单用伏立康唑好，但该研究样本量较小，尚需更大规模临床研究加以证实。因此，目前尚不推荐联合治疗作为常规初始治疗方案，但可考虑用作补救治疗。此外，应尽力纠正患者的免疫缺陷状态以获得良好的预后。对于伴发中性粒细胞减少症的患者，应尽可能停止其免疫抑制治疗并考虑使用粒细胞集落刺激因子。骨髓功能抑制对侵袭性曲霉病患者至关重要，但也有可能导致肺部病灶的液化并增加出血风险。 2008年IDSA关于IPA治疗指南指出，IPA的抗菌疗程最短6～12周，对免疫缺陷者，应持续至病灶消失。对抗真菌药物不敏感的局限性损害可采用手术切除。
3 结论
该病死亡率高，结合目前现有的诊断技术早期诊断侵袭性肺曲霉病，并早期正确治疗，能明显降低患者死亡率，使更多该病患者能够得到的正确的治疗。
参考文献：
[1] Bulpa P.Dive A，Sibille Y.Invasive pulmonary aspergIllosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease.Eur Respir J，2007.30：782—800.
[2] Cornillet A，camus C。Nimubona S。et aI.Compa“son of epidemiological。clinical，and biological features of invasive Bspergillosis in neutropenic and nonneutropenic patients ； a 6—year survey.Clin Infect Dis.2006，43：577—584.
[3] ndijk E，Mewis A，Magerman K，et a1.False—positive results by the platelia aspergillus galactomannan antigen test for patient treated with amoxicillin—clavulanate[J].Clin Vaccine Immune1，2008，15 （7）：1132—1133.
[4] Zandijk E，Mewis A，Magerman K，et a1.False—positive results by the platelia aspergillus galactomannan antigen test for patient treated with amoxicillin—clavulanate[J].Clin Vaccine Immune1，2008，15 （7）：1132—1133.
[5] Aubry A，Percher R，Bottero J，et a1.Occurrence and kinetics of false—positive aspergillus galactomannan test results following treatment with B—laetam antibiotics in patients with hematological disorders[J].J Clin Microbiol，2006，44（2）：389—394.
[6] Racil Z，Kocmmlova I，Lengerova M，et a1.In～avenous plasma—·lyte as a major cause of false—positive results of platelia aspergillus test for galactomannan detection in serum[J].J Clin Microbiol，2007，45（9）：3141-3142.
[7] Surmont I，Stockman Gluconate—containing intravenous solutions：another cause of false—positive galaetoman—nan assay reactivity[J].J Clin Microbiol，2007，45（4）：1373.
[8] Hope ww，wal8h TJ。Denning Dw.I.aboratory diagnosis of invasive asperg.1losis.I.ancet lnfect Dis，2005，51609-622.
[9] 劉佑宁，方向群，抗真菌药物及临床应用[J]，中华结核和呼吸杂志，2006，29（5）298-299.
[10] shao PL，HuangLM，Hsueh PR，Invasive fungal infection—la—boratory diagnosis and anlifungal treatment[J].J Mircobiollmmunol Infect，2006，39（3）：178-188.
[11] Cordonnier C， Rovira M， Maertens J，et al. Voriconazole for secondary prophylaxis of invasive fungal infections in allogeneic stem cell transplant recipients： results of the VOSIFI study. Haematologica，2010，95 ： 1762-1768.
侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary asper.gillosis，IPA）指由曲霉引起的支气管肺部真菌感染，临床分为原发性和继发性。原发性IPA较罕见。继发性侵袭性肺曲霉病的易感人群主要是免疫功能低下者，包括接受高剂量免疫抑制治疗、中性粒细胞减少症、造血干细胞移植（HSCT）术后、实体器官移植术后、艾滋病及CGD者。值得注意的是，侵袭性曲霉病也可发生在免疫功能正常者，如慢性坏死性肺曲霉病常发生在存在结构性肺病（如肺结核及肺脓肿等）的患者，或轻度免疫功能低下的患者（如糖尿病、营养不良及慢性阻塞性肺疾病等），甚至接受低剂量糖皮质激素治疗者，以及无免疫性疾病史的其他疾病重症患者。目前IPA的诊断主要根据临床高危因素、临床症状、胸部影像学及实验室诊断，治疗主要以抗真菌药物为主。
1 IPA的诊断
IPA是一种严重的真菌感染，病死率高达62 ～85% ，如在慢性阻塞性肺疾病（COPD）中lPA的病死率可高达67%～100%[1]，与中性粒细胞缺乏症合并lPA患者相比，在无中性粒细胞缺乏症合并IPA者重的IPA病死率更高[2]。确诊病例需要组织病理学依据或自正常无菌部位标本曲霉培养呈阳性。临床诊断病例需有宿主因素（如发生于中性粒细胞减少症、移植及接受免疫抑制治疗者等）、临床依据（症状、体征和影像学特征）和微生物学证据，拟诊病例需有高危因素，临床症状。
现常用的检查方法有以下几种。
1.1 CT
早期影像学表现为胸膜下单发或多发结节或斑片状阴影，数天后病灶周围出现晕轮征，10～15d后肺实变区周围坏死、液化出现新月征。这是较为特征的征象。但能够侵犯血管的其他真菌（如隐性菌、毛霉及根霉等）或细菌（如铜绿假单孢菌等）感染也可产生类似的CT征象。除前述典型征象外，CT显示楔形梗塞或空洞形成对诊断也有帮助。
1.2 抗原检测
由于临床曲霉培养阳性率较低。局限性损害部位的支气管肺泡灌洗液培养阳性率最多只有50%，由于技术更新，可以用抗原检测替代，主要包括两种，分别针对半乳甘露聚糖和1—3-β一D葡聚糖这两个细胞壁成分，前者对侵袭性曲霉病的特异性相对较高，但其实验的准确度仅为80%[3] ， 后者可用于其他侵襲性真菌感染（如念珠菌病，但接合菌除外）以及卡氏肺囊虫检测。对于血液系统恶性肿瘤、中性粒细胞减少及干细胞移植受者，半乳甘露聚糖检测的敏感度和特异度均很高，一项荟萃分析显示，其用于侵袭性曲霉病诊断的敏感度
和特异度分别可达71%和89%。Zandijk等[4～6]报道了患者应用抗菌药物，尤其是B一内酰胺类抗菌药物会出现假阳性而严重影响检测结果。阳性可能是由于β内酰胺抗生素的存在或与其他真菌（如荚膜组织胞浆菌）的交叉反应所致。甚至有人报道静脉滴注血浆制剂或葡萄糖盐酸等制剂也会导致其结果的假阳性 [7]。
目前，临床半乳甘露聚糖水平检测主要有血清检测和支气管肺泡灌洗液检测两种方法。但总体上血清GM检测的敏感度不太高，Pfeiffer[8]等对血清GM检测荟萃分析发现GM检测的敏感度为71.0%，特异度为89.0%。因IPA患者中曲霉侵犯的是肺部，故GM在感染的肺局部载量较高，应用感染部位的BALF进行GM检测，其敏感度、特异度均较血清GM检测高。研究显示，支气管肺泡灌洗液检测的敏感度和特异度分别可达88%和87%。不过，也有研究认为，血清半乳甘露聚糖水平仍不失为确诊或拟诊侵袭性肺曲霉病的一个指标。
1.3 聚合酶链式反应（PCR）
聚合酶链式反应（PCR）检测其优点是快速、廉价、可鉴定种属并可检测某些耐药基因，但缺点是缺乏标准化的方法、易受DNA污染影响等，目前仅作研究用。其他诊断手段还包括经皮肺活检（可以替代支气管镜对肺外周的结节进行检查）及胸腔镜肺活检（当病情恶化而微创检查手段结果阴性时可以考虑）。
2 IPA的治疗
目前用于治疗侵袭性肺曲霉病的药物有：两性霉素B脱氧胆酸盐及其含脂制剂（包括两性霉素B脂质复合体、两性霉素B脂质体和两性霉素B胶质分散体）、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和卡泊芬净。文献报道[9～10]，伊曲康唑静脉制剂与口服溶液序贯治疗IPA 的有效率为48.O% ，伏立康唑治疗IPA的有效率为52.8% 。其中，接受伏立康唑初始治疗的患者存活率和有效率明显高于两性霉素B脱氧胆酸盐（分别为71%对58%，53%对32%），目前伏立康唑被IDSA推为一线用药，且有报道[11]伏立康唑可作为同种异体干细胞移植患者中曲霉菌感染的预防用药。现已成为侵袭性肺曲霉病的首选方案。
伏立康唑的血清浓度与其疗效及毒性呈正相关，其血药浓度的个体差异较大，同一个体在不同时期也有差异，因此，用药过程中必须做相关的监测。本品有效的血药浓度标准尚未确立，Smith等认为血清浓度最低应为2 mg/mL。另外，多种由细胞色素P450酶（CYP）3A4代谢的药物，如三唑类药物、红霉素、环孢素及特非那定等，可竞争性抑制药物代谢酶，因此与上述药物联用时需注意药物间相互作用。
棘白霉素类药物已获美国食品药品管理局（FDA）批准用于侵袭性曲霉病的补救治疗。单独采用卡泊芬净治疗侵袭性曲霉病（其中86%为两性霉素B或三唑类药物治疗效果不理想的病例）的成功率为45%。另有研究显示，卡泊芬净与伏立康唑联合用于侵袭性曲霉病治疗的疗效较单用伏立康唑好，但该研究样本量较小，尚需更大规模临床研究加以证实。因此，目前尚不推荐联合治疗作为常规初始治疗方案，但可考虑用作补救治疗。此外，应尽力纠正患者的免疫缺陷状态以获得良好的预后。对于伴发中性粒细胞减少症的患者，应尽可能停止其免疫抑制治疗并考虑使用粒细胞集落刺激因子。骨髓功能抑制对侵袭性曲霉病患者至关重要，但也有可能导致肺部病灶的液化并增加出血风险。 2008年IDSA关于IPA治疗指南指出，IPA的抗菌疗程最短6～12周，对免疫缺陷者，应持续至病灶消失。对抗真菌药物不敏感的局限性损害可采用手术切除。
3 结论
该病死亡率高，结合目前现有的诊断技术早期诊断侵袭性肺曲霉病，并早期正确治疗，能明显降低患者死亡率，使更多该病患者能够得到的正确的治疗。
参考文献：
[1] Bulpa P.Dive A，Sibille Y.Invasive pulmonary aspergIllosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease.Eur Respir J，2007.30：782—800.
[2] Cornillet A，camus C。Nimubona S。et aI.Compa“son of epidemiological。clinical，and biological features of invasive Bspergillosis in neutropenic and nonneutropenic patients ； a 6—year survey.Clin Infect Dis.2006，43：577—584.
[3] ndijk E，Mewis A，Magerman K，et a1.False—positive results by the platelia aspergillus galactomannan antigen test for patient treated with amoxicillin—clavulanate[J].Clin Vaccine Immune1，2008，15 （7）：1132—1133.
[4] Zandijk E，Mewis A，Magerman K，et a1.False—positive results by the platelia aspergillus galactomannan antigen test for patient treated with amoxicillin—clavulanate[J].Clin Vaccine Immune1，2008，15 （7）：1132—1133.
[5] Aubry A，Percher R，Bottero J，et a1.Occurrence and kinetics of false—positive aspergillus galactomannan test results following treatment with B—laetam antibiotics in patients with hematological disorders[J].J Clin Microbiol，2006，44（2）：389—394.
[6] Racil Z，Kocmmlova I，Lengerova M，et a1.In～avenous plasma—·lyte as a major cause of false—positive results of platelia aspergillus test for galactomannan detection in serum[J].J Clin Microbiol，2007，45（9）：3141-3142.
[7] Surmont I，Stockman Gluconate—containing intravenous solutions：another cause of false—positive galaetoman—nan assay reactivity[J].J Clin Microbiol，2007，45（4）：1373.
[8] Hope ww，wal8h TJ。Denning Dw.I.aboratory diagnosis of invasive asperg.1losis.I.ancet lnfect Dis，2005，51609-622.
[9] 劉佑宁，方向群，抗真菌药物及临床应用[J]，中华结核和呼吸杂志，2006，29（5）298-299.
[10] shao PL，HuangLM，Hsueh PR，Invasive fungal infection—la—boratory diagnosis and anlifungal treatment[J].J Mircobiollmmunol Infect，2006，39（3）：178-188.
[11] Cordonnier C， Rovira M， Maertens J，et al. Voriconazole for secondary prophylaxis of invasive fungal infections in allogeneic stem cell transplant recipients： results of the VOSIFI study. Haematologica，2010，95 ： 1762-1768.