我们都是镶嵌人

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  一个普通身材的成年人是由40万亿~60万亿个细胞组成的,这些细胞全都来自同一个受精卵,并在细胞分裂的过程中逐步分化,变成了不同的组织和器官。所幸万变不离其宗,这几十万亿个细胞虽然形态不同,功能也各异,但基因组都是一样的,所以这些细胞“心很齐”,甘愿为一个共同的目标而牺牲自己的私利。
  以上是老教科书里的观点,最新的研究发现,事实很可能远比这个美好的愿景复杂得多。美国麻省总医院的统计生物学家盖德?盖茨(Gad Getz)博士在2019年6月7日出版的《科学》(Science)杂志发表了一篇论文,指出每个人身体里的细胞基因组都是千差万别的,我们都是基因层面上的镶嵌人(Somatic Mosaicism)。
  类似的研究以前就有人做过,但用的是基因组测序这个“笨办法”。此法准确性虽然很高,但成本也很高,导致样本范围不够广。这次盖茨博士另辟蹊径,用每个细胞的RNA序列去倒推DNA序列。这个方法虽然限制性比较大,好在成本低廉,可以一次性研究好多个细胞样本,范围足够广。
  盖茨博士用这个方法研究了6700个细胞的RNA序列,来自大约500名个体的29个不同的人体组织,是迄今为止规模最大的镶嵌体研究。结果显示,人类细胞的基因组花样繁多,彼此之间各不相同,是一个典型的镶嵌体,其镶嵌程度和细胞分裂的强度,以及是否和环境直接接触有关。比如皮肤和食道内壁的细胞分裂次数相当频繁,这些地方的细胞镶嵌程度就要高一些。再比如,肺部组织和环境直接接触,因此肺细胞的镶嵌程度也要比其他组织高。
  这个结果并不令人惊讶。因为DNA复制时偶尔会出差错,环境中的诱变因素(比如紫外线照射和吸烟)也会增加DNA突变频率,如果一个细胞的DNA复制出了差错,而这个细胞又继续复制下去的话,就会生出一群新的细胞,其基因组和原来的有所不同,这就是镶嵌现象的来源。
  令人惊讶的是这种情况发生的概率远比过去估计的要大很多,几乎所有的人体组织都是镶嵌体。而这,就是癌症的起源。
  众所周知,如果某个基因突变导致细胞分裂失控,其结果就是肿瘤。好在人体早就防到了这一招,进化出了一套监控系统,一旦发现细胞有异样,立即出手将其杀死。问题在于,这套监控系统有时会失灵,癌症就是这么得的。
  目前来看,导致监控系统失灵的最大因素就是年龄,这就是为什么癌症发病率和年龄强相关的原因。这里所说的年龄通常指的是户口本上的年龄,但实际上人体内的每一个细胞的年龄都是不同的,因为有些细胞从来不分裂,它们的寿命和人的实际年龄一样长。另一些细胞则一直在分裂,它们的年龄就要比人的实际年龄小很多。
  那么,有没有办法测出单个细胞的实际年龄呢?美国索尔克研究所(Salk Institute)的马丁?赫泽尔(Martin Hetzer)博士决定研究一下这个问题。他和同事们发明了一套杂交成像法(MIMS-EM),配合以适当的同位素标记,就可以测出动物体内任何一个细胞的年龄。
  为了验证这套方法的准确性,研究人员先测了测小鼠的脑细胞。已知哺乳动物的大部分脑细胞自生下来之后便不再分裂了,所以脑神经元的年龄和該动物的实际年龄应该是一样的。实测结果表明这套方法是可靠的,测出来的小鼠脑神经元年龄与小鼠的实际年龄完全一样。
  接下来,研究人员运用这套方法测量了小鼠的肝脏和胰腺。这两个器官此前都被认为是一直不断地在更新的,它们的细胞理应都很年轻才对。但测量结果让科学家们大吃一惊,这两个器官内都能发现很多年龄和小鼠一样大的细胞,说明这些细胞从小鼠生下来开始就不再更新了,而是一直活着。
  赫泽尔博士将研究结果写成论文,发表在2019年6月6日出版的《细胞新陈代谢》(Cell Metabolism)杂志上。这个结果说明哺乳动物细胞的复杂性远比此前想象的要大很多,很多细胞看上去一模一样,功能也差不多,但年龄却相差极大,这就是细胞的“年龄镶嵌”(Age Mosaicism)现象。此前只在低等生物中发现过这一现象,如今在小鼠这样的高等生物中也发现了,说明这是生物界的常态,我们不但在基因层面上都是镶嵌人,在年龄层面上也是。
  从新陈代谢的角度来看,一个细胞的健康状况和它的年龄没有必然联系。壮年哺乳动物的脑神经元虽然年龄已经很大了,但其新陈代谢的状态和年轻时差不多,因为这些细胞内有很多抗衰老调控程序,负责维持细胞的健康水平,延缓衰老的速度。
  已知哺乳动物体内有两套非常重要的抗衰老调控程序,一套叫做雷帕霉素靶蛋白系统(mTOR),另一套叫做线粒体活性氧蛋白系统(ROS),两套系统合起来可以解释2/3的衰老指标变化。
  美国迈阿密大学医学院的克莱斯?瓦莱斯塔德(Claes Wahlestedt)博士决定研究一下这两套调控程序的运行模式,结果发现,它们在50多岁之前一直非常活跃,一旦过了这个年龄段便会停止运行,不再保护我们了。
  “人类的寿命在哺乳动物当中算是相当长的,原因就是我们的抗衰老分子调控程序非常复杂,这一点和人类相对复杂的基因组有关,说明我们的长寿是进化的结果。”瓦莱斯塔德博士解释说:“但是,这套程序在50多岁之后就会自动关闭,说明进化本不希望我们活过50岁。”
  瓦莱斯塔德博士将实验结果写成论文,发表在2019年6月6日出版的《衰老细胞》(Aging Cell)杂志上。这篇论文得出的结论听上去很令人沮丧,但从进化的角度来看则是很有道理的。生命的基本单位是细胞,每个细胞的最大使命就是分裂,好让自己的基因一代一代传下去。多细胞生命的出现是进化史上的一个大事件,“自私”的细胞们首次决定团结起来,为了集体的利益克制自己的私心,就像一个国家一样。
  问题在于,每个细胞都有自己的“司令部”(基因),所以每个细胞本质上都是独立的个体,是由不同基因、不同年龄的细胞组成的镶嵌体,和一个国家并无差别。年轻的时候,为了整体的繁衍,每个细胞都遵守纪律,甘愿牺牲小我,成全大我。监控系统也尽职尽责,把所有不安定因素都消灭在摇篮里。一旦繁殖成功,也就是人过中年,这种使命感就不存在了。于是,细胞们的私心就开始膨胀,团结的气氛荡然无存,监控系统也开始老化,漏洞百出,最后的结局就是死亡。
  好在此时新的个体已经长大,老一代的死亡正好给新一代腾出了地方,生命就是这样一代一代走到今天的。明白了这个道理,你就不会害怕死亡了,因为我们本来就是镶嵌人,死亡才是我们的终极命运。
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