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[摘要]目的探讨纤维蛋白原（Fib）的水平对急性缺血性脑卒中（AIS）患者1年死亡风险的预测价值。方法本次纳入在我院神经内科连续入院的AIS患者。所有患者到院时发病时间均小于24小时并符合纳入及排除标准。到院后急诊或次日清晨检验Fib水平，收集与患者预后相关的资料，并进行1年随访，记录随访期间死亡事件。根据Fib水平进行三分位分组：低Fib水平组（≤2.95g/L），中Fib水平组（2.95g/L0.05）。结论Fib的瞬态水平是AIS患者1年死亡风险的独立预测因子。
[关键词]缺血性脑卒中；预后；纤维蛋白原；死亡率
中图分类号：R743.3文献标识码：A文章编号：1009-816X（2016）03-0212-04
doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2016.03.16急性缺血性脑卒中（AIS）是一种高死亡率疾病，对其进行早期有效的死亡风险预测显得尤为重要。纤维蛋白原（Fib）已被国外多数研究证实了其预测价值[1～5]，但在国内方面尚缺乏大样本量的前瞻性研究[6，7]。因此本研究通过对我院的AIS患者进行前瞻性队列研究，探索AIS患者Fib的瞬态水平对其死亡风险的预测价值。
1资料与方法
1.1一般资料：选择2011年3月至2014年10月在我院神经内科连续入院的AIS患者。纳入标准：（1）发病24小时内到院；（2）年龄大于18周岁；（3）告知研究详情后签署知情同意；（4）诊断符合1996年全国第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准，并经头颅CT或MRI扫描确认的急性缺血性脑卒中患者。排除标准：（1）院内死亡及一月内死亡；（2）病危放弃治疗或拒绝配合导致资料欠缺者；（3）合并有严重心、肝、肾、肺功能不全及患有恶性肿瘤、自身免疫性疾病者；（4）3个月内有外伤或手术史以及服用免疫抑制剂、激素、降纤药及急诊接受溶栓者；（5）入院前明显感染征象（发热、周围血象高、尿白细胞阳性、胸部影像学提示感染征象等）；（6）排除短暂性脑缺血发作患者。共入选AIS患者782例，经1年随访，其中46例无法确定生存状态，最终736例纳入研究。其中男487例，女249例，年龄18～95岁，平均（62.38±11.93）岁。根据Fib水平进行三分位分组：低Fib水平组（≤2.95g/L）248例，中Fib水平组（2.95g/L 1.2方法：
1.2.1一般资料搜集：记录患者性别、年龄、既往病史包括卒中、高血压病、糖尿病、心房颤动、冠心病、吸烟史、饮酒史以及入院时生命体征等一般资料。入院后新确诊的高血压病、糖尿病、冠心病、心房颤动等均予以记录。
1.2.2治疗情况：所有患者入院后均按照中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2010）进行规范化治疗，包括抗血小板、抗凝、改善循环、神经保护、调脂稳斑等，其中有56例患者在入院检测后进行华法林抗凝治疗。若患者合并其他基础疾病，予以相应治疗。出院时按照中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南（2010）进行规范化二级预防治疗。所有患者于住院期间未使用降纤药物。
1.2.3实验室检查：所有入选者到院后急诊或次日清晨空腹查血常规、凝血常规、肝肾功能、血脂常规[总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）]、血糖、糖化血红蛋白、电解质等。其中将LDL-C水平≥3.37mmol/L定义为高LDL血症。采用SYSMEX CA-7000全自动凝血分析仪，以Clauss法测定血清Fib水平，配套试剂由Dade Behring公司生产。
1.2.4入院神经功能缺损评价：选用美国国立卫生研究所卒中量表（NIHSS）评分评价卒中严重程度，由两名神经科专科医师分别进行，并检验一致性。
1.2.5随访及预后评价：对纳入本研究的患者在其发病后第90天、180天、1年分别进行门诊或电话随访，记录随访期间死亡及心脑血管事件。以脑卒中后1年内的全因性死亡作为本次研究的终点事件，出现死亡事件则考虑为预后不佳。对于部分失访的患者通过当地疾控查询患者生存状况。
1.2.6质量控制：所有参与研究的人员均进行统一培训，对研究过程中遇到的问题采用定期集中讨论的方式解决，资料登记均采用统一的表格，尽可能全面的记录研究对象的联系方式，进行NIHSS评分及随访均在不知Fib水平的情况下进行，资料录入由两名人员分别进行，对数据不一致处进行及时纠正。
1.3统计学处理：应用SPSS18.0统计软件进行数据处理：（1）计量资料符合正态分布者以（x-±s）描述，非正态分布变量用中位数描述，分类资料用百分比描述；（2）各分位组比较：分类变量采用卡方检验，非正态分布变量采用秩和检验，多个样本比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA，SNK法）；（3）发病后1年死亡风险的危险因素分析：应用Logistic回归分析，计算比值比（OR）及95%可信区间（95%CI）。所有检验均为双侧检验。P<0.05为差异有统计学意义。 2结果
2.1三组患者临床资料及结局比较：高Fib水平组、中Fib水平组及低Fib水平组之间的性别、高血压病、糖尿病、心房颤动、冠心病、脑卒中史、吸烟史、饮酒史、体温、舒张压、收缩压、高LDL血症、TC、TG、HDL-C、LDL-C之间比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。高Fib水平组患者的平均年龄、NIHSS评分、Fib水平及1年死亡率均显著高于中、低Fib水平组（P<0.05），见表1。46例无法确定结局的患者与本研究纳入对象在人口统计学资料、危险因素、NIHSS评分及实验室指标等方面比较差异均无统计学意义。
2.2单因素Logistic回归分析：对于死亡风险的单因素Logistic回归分析显示，年龄、性别、心房颤动、冠心病、体温、NIHSS评分、高LDL-C血症及Fib是死亡的危险因素。其中高Fib组患者是低Fib水平组发生1年死亡事件风险的3.44倍（1.86～6.36，P<0.05），中Fib水平组是低Fib水平组的2.01倍（1.04～3.85，P>0.05），见表2。
2.3多因素Logistic回归分析：单因素Logistic回归分析中有统计学意义的因素及Fib分组作为一个模型，进行多因素Logistic回归分析，在校正了年龄、性别、心房颤动、冠心病、体温、NIHSS评分、高LDL血症等因素后，Fib分组仍为死亡的预测因子。高Fib水平组患者发生1年死亡事件的风险是低Fib水平组的2.36倍（1.21～4.58，P<0.05），中Fib水平组是低Fib水平组的1.48倍（0.73～2.99，P>0.05）。死亡风险的其他独立预测因子包括：高LDL血症（OR=1.98，95%CI：1.18～3.33，P<0.05），NIHSS评分（OR=1.13，95%CI：1.09～1.17，P<0.05），年龄（OR=1.05，95%CI：1.02～1.07，P<0.05），心房颤动（OR=2.18，95%CI：1.01～4.71，P<0.05），见表3。
3讨论
中国国家卒中登记显示我国每年脑卒中死亡人数高达140万，而卒中后死亡事件主要集中在发病后1年内。AIS作为主要的发病形式，积极寻求其发病后1年死亡风险的早期有效预测因子已成为当前刻不容缓的任务。
Fib是由肝脏分泌的分子量为340kDa的糖蛋白，是一种关键的凝血因子，能介导血小板聚集反应，增加血液粘度，影响血管内皮细胞功能，促成高凝状态，进而促进血栓形成；同时又是一种炎症反应蛋白，直接参与了动脉粥样硬化斑块的形成、发展、分解破裂以及相应并发症的发生[2，8]；因此，它能很好的反应缺血性脑卒中的病理生理过程。同时，Fib作为凝血常规的一个项目，在目前临床实践中广泛开展，因此确定其对AIS患者的预测价值可以对患者的危险分层和治疗产生重大的意义。
目前国外对于Fib在缺血性脑卒中预后方面已进行了大量的研究，肯定了其预测价值[1～5]。但上述研究主要以白种人为主，国内方面尚缺乏大样本量的前瞻性队列研究，因此对于Fib在中国人群中是否一样具有预测价值尚不明确。而在死亡风险的预测上，国外研究大多以包含血管性事件再发及死亡的复合终点事件或功能预后为主[2]，而将死亡作为独立终点事件的研究较少[3～5]。在后者主要的4个研究中，大都纳入了除缺血性脑卒中以外的其他卒中形式，如TIA、出血性脑卒中，且Fib的测量时机跨度大（发病后1～30余天），并未对纳入对象进行严格的筛查，势必对结果造成影响。
本研究为大样本量的前瞻性队列研究，通过多因素Logistic回归分析校正了可能影响预后的主要因素，证实了Fib在本组人群中的独立预测价值。相比国外研究，本研究在纳入研究对象时即
尽可能的排除影响Fib水平的混杂因素，且从发病至采血的时间间隔较短，减少了期间非卒中因素（如院内感染、深静脉血栓形成等）对研究因子的影响。在结局预测方面则将死亡作为独立终点事件，更加直观的体现Fib对死亡风险的预测价值，且尽可能的通过各种途径明确患者的结局，最终仅6%的患者无法确定生存状态，增强了结论的可靠性。在本次研究中，Fib为发病后48小时内的单点测量值，该时段的Fib水平主要反映患者发病前的基础水平[9]，而更高的基础水平提示患者有着更加严重的动脉粥样硬化程度，更高的血凝状态[2，8]，这也意味着心脑血管事件的发生风险较低纤维蛋白原水平者更高，因此导致更高的死亡风险，尤其是血管性死亡风险。今后可以对Fib进行多点测量，包括恢复期的Fib水平，了解其动态演变规律，摸索其最佳的测量时机及预测阈值，从而更好的服务于临床工作。此外，本次研究还发现高LDL血症、NIHSS评分、年龄、心房颤动等也是AIS患者1年死亡风险的独立预测因子，与其他研究结果一致[2，3]。
综上所述，Fib的瞬态水平是AIS患者1年死亡风险的独立危险因素。但本研究仅为单中心研究，Fib未进行多点测量，且无降纤药物的进一步干预等，虽总体样本量不小，未来尚需更多的研究进一步证实其在缺血性脑卒中患者中的预后预测价值。
参考文献
[1]Tousoulis D， Papageorgiou N， Androulakis E， et al. Fibrinogen and cardiovascular disease： genetics and biomarkers[J]. Blood Rev，2011，25（6）：239-245.
[2]Davalos D， Akassoqlou K. Fibring as a key regulator of inflammation in disease[J]. Semin Immunopathol，2012，34（1）：43-62.
[3]Turaj W1， Slowik A， Dziedzic T， et al. Increased plasma fibrinogen predicts one-year mortality in patients with acute ischemic stroke[J]. J Neurol Sci，2006，15；246（1-2）：13-19.
[4]Whiteley W， Jackson C， Lewis S， et al. Association of circulating inflammatory markers with recurrent vascular events after stroke： a prospective cohort study[J]. Stroke，2011，42（1）：10-16.
[5]Swarowska Ml， Polczak A， Pera J， et al. Hyperfibrinogenemia predicts long-term risk of death after ischemic stroke[J]. J Thromb Thrombolysis，2014，38（4）：517-521.
[6]姬卫东，方岩，王经忠.血清纤维蛋白原、同型半胱氨酸及颈动脉斑块特征与复发性脑梗死的相关性研究[J].中华临床医师杂志，2015，9（11）：2046-2050.
[7]何毅，陶晶，纪涛.急性脑梗死患者早期血浆纤维蛋白原水平对预后的影响[J].宁夏医科大学学报，2013，35（8）：929-931.
[8]Di Napoli M， Papa F. Should neurologists measure fibrinogen concentrations[J]. J Neurol Sci，2006，246（1-2）：5-9.
[9]Del Zoppo GJ， Levy DE， Wasiewski WW， et al. Hyperfibrinogenemia and Functional Outcome From Acute Ischemic Stroke[J]. Stroke，2009，40（5）：1687-1691.
（收稿日期：2016-2-17）
[关键词]缺血性脑卒中；预后；纤维蛋白原；死亡率
中图分类号：R743.3文献标识码：A文章编号：1009-816X（2016）03-0212-04
doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2016.03.16急性缺血性脑卒中（AIS）是一种高死亡率疾病，对其进行早期有效的死亡风险预测显得尤为重要。纤维蛋白原（Fib）已被国外多数研究证实了其预测价值[1～5]，但在国内方面尚缺乏大样本量的前瞻性研究[6，7]。因此本研究通过对我院的AIS患者进行前瞻性队列研究，探索AIS患者Fib的瞬态水平对其死亡风险的预测价值。
1资料与方法
1.1一般资料：选择2011年3月至2014年10月在我院神经内科连续入院的AIS患者。纳入标准：（1）发病24小时内到院；（2）年龄大于18周岁；（3）告知研究详情后签署知情同意；（4）诊断符合1996年全国第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准，并经头颅CT或MRI扫描确认的急性缺血性脑卒中患者。排除标准：（1）院内死亡及一月内死亡；（2）病危放弃治疗或拒绝配合导致资料欠缺者；（3）合并有严重心、肝、肾、肺功能不全及患有恶性肿瘤、自身免疫性疾病者；（4）3个月内有外伤或手术史以及服用免疫抑制剂、激素、降纤药及急诊接受溶栓者；（5）入院前明显感染征象（发热、周围血象高、尿白细胞阳性、胸部影像学提示感染征象等）；（6）排除短暂性脑缺血发作患者。共入选AIS患者782例，经1年随访，其中46例无法确定生存状态，最终736例纳入研究。其中男487例，女249例，年龄18～95岁，平均（62.38±11.93）岁。根据Fib水平进行三分位分组：低Fib水平组（≤2.95g/L）248例，中Fib水平组（2.95g/L
1.2.1一般资料搜集：记录患者性别、年龄、既往病史包括卒中、高血压病、糖尿病、心房颤动、冠心病、吸烟史、饮酒史以及入院时生命体征等一般资料。入院后新确诊的高血压病、糖尿病、冠心病、心房颤动等均予以记录。
1.2.2治疗情况：所有患者入院后均按照中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2010）进行规范化治疗，包括抗血小板、抗凝、改善循环、神经保护、调脂稳斑等，其中有56例患者在入院检测后进行华法林抗凝治疗。若患者合并其他基础疾病，予以相应治疗。出院时按照中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南（2010）进行规范化二级预防治疗。所有患者于住院期间未使用降纤药物。
1.2.3实验室检查：所有入选者到院后急诊或次日清晨空腹查血常规、凝血常规、肝肾功能、血脂常规[总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）]、血糖、糖化血红蛋白、电解质等。其中将LDL-C水平≥3.37mmol/L定义为高LDL血症。采用SYSMEX CA-7000全自动凝血分析仪，以Clauss法测定血清Fib水平，配套试剂由Dade Behring公司生产。
1.2.4入院神经功能缺损评价：选用美国国立卫生研究所卒中量表（NIHSS）评分评价卒中严重程度，由两名神经科专科医师分别进行，并检验一致性。
1.2.5随访及预后评价：对纳入本研究的患者在其发病后第90天、180天、1年分别进行门诊或电话随访，记录随访期间死亡及心脑血管事件。以脑卒中后1年内的全因性死亡作为本次研究的终点事件，出现死亡事件则考虑为预后不佳。对于部分失访的患者通过当地疾控查询患者生存状况。
1.2.6质量控制：所有参与研究的人员均进行统一培训，对研究过程中遇到的问题采用定期集中讨论的方式解决，资料登记均采用统一的表格，尽可能全面的记录研究对象的联系方式，进行NIHSS评分及随访均在不知Fib水平的情况下进行，资料录入由两名人员分别进行，对数据不一致处进行及时纠正。
1.3统计学处理：应用SPSS18.0统计软件进行数据处理：（1）计量资料符合正态分布者以（x-±s）描述，非正态分布变量用中位数描述，分类资料用百分比描述；（2）各分位组比较：分类变量采用卡方检验，非正态分布变量采用秩和检验，多个样本比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA，SNK法）；（3）发病后1年死亡风险的危险因素分析：应用Logistic回归分析，计算比值比（OR）及95%可信区间（95%CI）。所有检验均为双侧检验。P<0.05为差异有统计学意义。 2结果
2.1三组患者临床资料及结局比较：高Fib水平组、中Fib水平组及低Fib水平组之间的性别、高血压病、糖尿病、心房颤动、冠心病、脑卒中史、吸烟史、饮酒史、体温、舒张压、收缩压、高LDL血症、TC、TG、HDL-C、LDL-C之间比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。高Fib水平组患者的平均年龄、NIHSS评分、Fib水平及1年死亡率均显著高于中、低Fib水平组（P<0.05），见表1。46例无法确定结局的患者与本研究纳入对象在人口统计学资料、危险因素、NIHSS评分及实验室指标等方面比较差异均无统计学意义。
2.2单因素Logistic回归分析：对于死亡风险的单因素Logistic回归分析显示，年龄、性别、心房颤动、冠心病、体温、NIHSS评分、高LDL-C血症及Fib是死亡的危险因素。其中高Fib组患者是低Fib水平组发生1年死亡事件风险的3.44倍（1.86～6.36，P<0.05），中Fib水平组是低Fib水平组的2.01倍（1.04～3.85，P>0.05），见表2。
2.3多因素Logistic回归分析：单因素Logistic回归分析中有统计学意义的因素及Fib分组作为一个模型，进行多因素Logistic回归分析，在校正了年龄、性别、心房颤动、冠心病、体温、NIHSS评分、高LDL血症等因素后，Fib分组仍为死亡的预测因子。高Fib水平组患者发生1年死亡事件的风险是低Fib水平组的2.36倍（1.21～4.58，P<0.05），中Fib水平组是低Fib水平组的1.48倍（0.73～2.99，P>0.05）。死亡风险的其他独立预测因子包括：高LDL血症（OR=1.98，95%CI：1.18～3.33，P<0.05），NIHSS评分（OR=1.13，95%CI：1.09～1.17，P<0.05），年龄（OR=1.05，95%CI：1.02～1.07，P<0.05），心房颤动（OR=2.18，95%CI：1.01～4.71，P<0.05），见表3。
3讨论
中国国家卒中登记显示我国每年脑卒中死亡人数高达140万，而卒中后死亡事件主要集中在发病后1年内。AIS作为主要的发病形式，积极寻求其发病后1年死亡风险的早期有效预测因子已成为当前刻不容缓的任务。
Fib是由肝脏分泌的分子量为340kDa的糖蛋白，是一种关键的凝血因子，能介导血小板聚集反应，增加血液粘度，影响血管内皮细胞功能，促成高凝状态，进而促进血栓形成；同时又是一种炎症反应蛋白，直接参与了动脉粥样硬化斑块的形成、发展、分解破裂以及相应并发症的发生[2，8]；因此，它能很好的反应缺血性脑卒中的病理生理过程。同时，Fib作为凝血常规的一个项目，在目前临床实践中广泛开展，因此确定其对AIS患者的预测价值可以对患者的危险分层和治疗产生重大的意义。
目前国外对于Fib在缺血性脑卒中预后方面已进行了大量的研究，肯定了其预测价值[1～5]。但上述研究主要以白种人为主，国内方面尚缺乏大样本量的前瞻性队列研究，因此对于Fib在中国人群中是否一样具有预测价值尚不明确。而在死亡风险的预测上，国外研究大多以包含血管性事件再发及死亡的复合终点事件或功能预后为主[2]，而将死亡作为独立终点事件的研究较少[3～5]。在后者主要的4个研究中，大都纳入了除缺血性脑卒中以外的其他卒中形式，如TIA、出血性脑卒中，且Fib的测量时机跨度大（发病后1～30余天），并未对纳入对象进行严格的筛查，势必对结果造成影响。
本研究为大样本量的前瞻性队列研究，通过多因素Logistic回归分析校正了可能影响预后的主要因素，证实了Fib在本组人群中的独立预测价值。相比国外研究，本研究在纳入研究对象时即
尽可能的排除影响Fib水平的混杂因素，且从发病至采血的时间间隔较短，减少了期间非卒中因素（如院内感染、深静脉血栓形成等）对研究因子的影响。在结局预测方面则将死亡作为独立终点事件，更加直观的体现Fib对死亡风险的预测价值，且尽可能的通过各种途径明确患者的结局，最终仅6%的患者无法确定生存状态，增强了结论的可靠性。在本次研究中，Fib为发病后48小时内的单点测量值，该时段的Fib水平主要反映患者发病前的基础水平[9]，而更高的基础水平提示患者有着更加严重的动脉粥样硬化程度，更高的血凝状态[2，8]，这也意味着心脑血管事件的发生风险较低纤维蛋白原水平者更高，因此导致更高的死亡风险，尤其是血管性死亡风险。今后可以对Fib进行多点测量，包括恢复期的Fib水平，了解其动态演变规律，摸索其最佳的测量时机及预测阈值，从而更好的服务于临床工作。此外，本次研究还发现高LDL血症、NIHSS评分、年龄、心房颤动等也是AIS患者1年死亡风险的独立预测因子，与其他研究结果一致[2，3]。
综上所述，Fib的瞬态水平是AIS患者1年死亡风险的独立危险因素。但本研究仅为单中心研究，Fib未进行多点测量，且无降纤药物的进一步干预等，虽总体样本量不小，未来尚需更多的研究进一步证实其在缺血性脑卒中患者中的预后预测价值。
参考文献
[1]Tousoulis D， Papageorgiou N， Androulakis E， et al. Fibrinogen and cardiovascular disease： genetics and biomarkers[J]. Blood Rev，2011，25（6）：239-245.
[2]Davalos D， Akassoqlou K. Fibring as a key regulator of inflammation in disease[J]. Semin Immunopathol，2012，34（1）：43-62.
[3]Turaj W1， Slowik A， Dziedzic T， et al. Increased plasma fibrinogen predicts one-year mortality in patients with acute ischemic stroke[J]. J Neurol Sci，2006，15；246（1-2）：13-19.
[4]Whiteley W， Jackson C， Lewis S， et al. Association of circulating inflammatory markers with recurrent vascular events after stroke： a prospective cohort study[J]. Stroke，2011，42（1）：10-16.
[5]Swarowska Ml， Polczak A， Pera J， et al. Hyperfibrinogenemia predicts long-term risk of death after ischemic stroke[J]. J Thromb Thrombolysis，2014，38（4）：517-521.
[6]姬卫东，方岩，王经忠.血清纤维蛋白原、同型半胱氨酸及颈动脉斑块特征与复发性脑梗死的相关性研究[J].中华临床医师杂志，2015，9（11）：2046-2050.
[7]何毅，陶晶，纪涛.急性脑梗死患者早期血浆纤维蛋白原水平对预后的影响[J].宁夏医科大学学报，2013，35（8）：929-931.
[8]Di Napoli M， Papa F. Should neurologists measure fibrinogen concentrations[J]. J Neurol Sci，2006，246（1-2）：5-9.
[9]Del Zoppo GJ， Levy DE， Wasiewski WW， et al. Hyperfibrinogenemia and Functional Outcome From Acute Ischemic Stroke[J]. Stroke，2009，40（5）：1687-1691.
（收稿日期：2016-2-17）