【摘 要】
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4-硝基嘧啶(2)与N-氯代丁二酰亚胺反应得4-氯-6-硝基嘧啶(3);3与水合肼(4)经亲核取代得4-肼基-6-硝基嘧啶盐酸盐(5).4-苯氧基苯甲醛(6)在N,N-二甲基甲酰胺中与亚硫酸氢钠硫化
【机 构】
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鲁南制药集团股份有限公司,国家手性制药工程技术研究中心,山东临沂273400;鲁南制药集团股份有限公司,国家手性制药工程技术研究中心,山东临沂273400;山东省药物国际化工程实验室,山东临沂2734
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4-硝基嘧啶(2)与N-氯代丁二酰亚胺反应得4-氯-6-硝基嘧啶(3);3与水合肼(4)经亲核取代得4-肼基-6-硝基嘧啶盐酸盐(5).4-苯氧基苯甲醛(6)在N,N-二甲基甲酰胺中与亚硫酸氢钠硫化加成,与5回流反应得4-硝基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(7);7经硝基还原得4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(8);在三苯膦/1,2-二碘乙烷催化下,8与(S)-1-叔丁氧基-3-羟基哌啶反应得(R)-4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(10);10与3-氯丙酰氯(11)先取代再消除得抗肿瘤药伊布替尼(1).工艺总收率为69％(以2计),终产物纯度99.98％.该法所用起始原料2价廉易得,反应条件相对温和,后处理操作简便,适合工业化生产.
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