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【摘要】近年一些大规模前瞻性研究充分肯定了强化降糖治疗能有效减少糖尿病慢性并发症的发生,延长了患者的预期寿命。但是随着血糖控制达标,低血糖的危险性增加了,低血糖不仅严重阻碍了良好血糖控制,而且严重低血糖还是2型糖尿病致死、致残的重要原因。所以糖尿病治疗不仅要血糖控制达标同时还要减少低血糖的发生率。本文探讨2型糖尿病患者治疗中低血糖发生的原因。临床表现、类型以及可能的解决方案。
【关键词】
2型糖尿病;低血糖;无症状低血糖
Progress in Studying Hypoglycaemia in Type 2 Diabetics Therapy
WANG Yan,XUE Yuanming.Department of Endocrinology No.1 People’s Hospital of Yunan Provincial,Kunming 650032,China
【Abstract】 Some recent,largescale,forwardlooking studies have ascertained that enhanced blood sugar reducing treatments can effectively decrease likelihood of longterm complications of diabetes and lengthen prospected life spans of diabetic patients.With glycemic control reaching targets,risks of hypoglycaemia increase.Hypoglycaemia severely hinders good control of blood sugar and serious low blood sugar levels lead to death of diabetes.Thus treatment of diabetes not only need make glycemic control meet targets but also need reduce occurrence of hypoglycaemia.This paper addresses causes of hypoglycaemia in Type 2 diabetes therapy,its clinical symptoms and types as well as workable solutions.
【Key words】
Type 2 Diabetes;Hypoglycaemia;Asymptomatic Hypoglycemia
DOI:10.3760/cma.j.issn 16738799.2010.01.175
作者单位:650032昆明,云南省第一人民医院内分泌代谢科
对糖尿病患者来说血糖(BG)≤3.9 mmol/L即为低血糖。有62%的2型糖尿病(T2DM)患者治疗过程中经历过低血糖发作。1993年美国DCCT及1998年英国UKPDS研究充分显示强化降糖治疗能有效减少糖尿病慢性并发症的发生,但是随着血糖控制达标,低血糖的危险性增加了,UKPDS中强化治疗组低血糖的发生率较传统组增加了3倍[1],低血糖不仅严重阻碍了良好血糖控制,而且严重低血糖还是T2DM致死、致残的重要原因。美国急救中心的统计数字是0.2%的患者死于低血糖昏迷[2]。因此临床上应高度重视低血糖的防范。
1 一般资料
传统文献低血糖的值是2.8 mmol/l。美国ADA2005年低血糖工作组,对糖尿病的血糖值进行了修正,认为不管是不是空腹,只要低血糖的值≤3.9 mmol/l就属低血糖范畴[3]。临床研究中使用胰岛素治疗实现良好血糖控制的患者低血糖的发生率高达70~80% 。
2 发生低血糖的原因
2.1 胰岛素(Ins)的敏感性和生物利用度改变 DM妇女分娩后由于胎盘娩出,胎盘所分泌的E2、Pro、GH等升血糖激素水平下降。热卡消耗增大或摄入不足,慢性肝肾功能不全,由于肝糖原储备减少,降糖药物的降解、消除减少。过量饮酒,抑制肝糖元异生,抑制生长激素、皮质醇对低血糖的反应。
2.2 降糖药物使用不当 双胍类、α糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类单独使用一般不引起低血糖[4]。胰岛素及磺脲类药物使用剂量过大或与进食时间不协调是低血糖常见诱因。与口服降糖药物治疗相比,使用胰岛素治疗者低血糖发生率明显升高。但格列本脲因其降糖作用强,半衰期长常引起严重低血糖,多持续36 h以上。
2.3 升血糖调节障碍
2.3.1 机体在血糖下降到某阈值时首先是胰岛素分泌减少,进而升血糖激素生成增加,依次为胰高血糖素、肾上腺素、生长激素、肾上腺皮质激素。该阈值并非一成不变,它受以往血糖水平影响,只要发生过低血糖,其阈值则会下降。需胰岛素治疗的2型糖尿病胰高血糖素对血糖下降的反应缺失;对低血糖产生自发性和症状性反应的血糖阈值受先前低血糖的影响而降低;则存在低血糖反复发作的恶性循环。
2.3.2 合并其他内分泌疾病如甲减、垂体前叶功能减退、肾上腺皮质功能减退。
2.4降糖药物药代动力学发生改变常多药联合运用,主要见于老年T2DM患者,联合药物越多,药物间相互作用引起血糖波动的可能性越大。
3 症状及类型
3.1 临床症状 按生理学分为自主神经症状:出汗、饥饿、心悸、颤抖与焦虑。神经症状:虚弱、嗜睡、言语困难、共济失调、行为异常、思维迟缓及注意力不集中。其中以出汗、虚弱、心悸、思维迟缓更多见。低血糖时大脑最先受累的是海马齿状回和进化较晚的皮质[5],按皮质纹状体间脑中脑延髓的顺序逐渐波及开来,先后表现出相应症状。老年人低血糖时常表现为行为异常或其他非典型症状。有些患者屡发低血糖后可表现为无先兆症状的低血糖昏迷。
3.2 类型
3.2.1 按严重程度分 轻度低血糖:一般≥2 mmol/L,常伴有交感神经兴奋症状,进食可缓解。严重低血糖:一般<2 mmol/L,须别人帮助下才能纠正。研究人员通过对刺激的反应时间、注意力、记忆力、手眼协调性、语言表达能力等多个方面的评定,发现认知功能不同程度的受到了影响,尤其以复合任务的完成更为突出。多次发生低血糖,反调节机制受损,症状与认知功能损害同时发生在较低的血糖水平,导致患者丧失自救能力,促使重度低血糖發生[6]。
3.2.2 按有无症状分为 有症状低血糖:血糖≤3.9 mmol/L,伴有低血糖症状。此类低血糖往往血糖调节较好,易发现易纠正,致残、致死比率较低。无症状低血糖:无典型低血糖症状但测定血糖≤3.9 mmol/L定义为无症状低血糖(asymptomatichypoglycemia)[3]。其中一些DM患者是因为仅有轻微血糖降低,所以无症状。而大多则是因为存在升血糖调节障碍、低血糖性自主神经障碍(hypoglycemia associated autonomic failure,HAAF)[7,8]、血糖调节中枢对低血糖反应障碍所导致。其诱因为先前低血糖(医源性低血糖)、睡眠、运动、过量饮酒、慢性自主神经病变等。据统计无症状低血糖增加严重低血糖可能6~9倍[9]。
3.2.3 按时间分 日间低血糖和夜间低血糖,夜间低血糖高发时间段是22:002:00。夜间低血糖因交感肾上腺反应性降低,多无明显自觉症状,并使日间无症状低血糖概率增加[10]。
4 防治
低血糖的最大危险是患者、患者家属和医务人员不能早期认识本症,以至引起机体不可逆的損伤甚至死亡。
4.1 加强糖尿病健康教育 一项调查显示,57例应用胰岛素治疗的老年患者中18%对低血糖的急救常识一无所知。所以应让患者了解不规律的治疗及进食是低血糖的诱因,掌握低血糖信号及救治措施,携带糖尿病急救卡。CGMS图谱结合患者标记的饮食运动情况,生动直观具有很好的健康教育价值。
4.2 适当运动锻炼 运动状态下机体对低血糖的感知力下降,更易发生无症状低血糖,但不可否认体育锻炼能改善胰岛素抵抗,所以T2DM患者应加强体育运动,运动宜于餐后1/2 h~2 h间。
4.3 合理使用胰岛素及口服降糖药物 有研究表明,用胰岛素泵治疗及用新型胰岛素制剂如胰岛素类似物可以明显减少低血糖的发生[11],其中超短效胰岛素类似物吸收起效快,餐时注射方便不易遗忘,长效胰岛素类似物甘精胰岛素可提供平稳的基础胰岛素,与重组人胰岛素相比,低血糖发生率明显减少。口服降糖药促胰岛素分泌剂如那格列奈、瑞格列奈等亦可显著减少低血糖的发生。
4.4 不同人群采用不同控制要求 对于年龄大,伴有重要脏器功能不全、进食差或不规律的低血糖易感患者应制定合理的个体化治疗方案,降低血糖控制要求。放宽老年DM患者血糖控制要求可有效降低其低血糖发生率。
4.5 加强血糖监测 目前提倡的七点法全天血糖谱(三餐前后、睡前或夜间7个点时)三餐前后血糖监测有利于评价药物剂量、种类、用药时间和血糖控制情况。睡前/夜间血糖监测有利于防止夜间低血糖和判断早晨空腹高血糖产生原因。遇不同于平常情况随时检测血糖。妊娠糖尿病、手术前后、伴发其他疾病每天至少4次或按医嘱每4天观察一次全天血糖谱,有低血糖症状时应即时检测。动态血糖监测系统(CGMS):其与传统静脉血糖检测结果之间有良好相关性[12]且较传统微量血糖法痛苦小,它能准确、全面地反映患者血糖水平的整体情况[13],在发现无症状低血糖方面是无可比拟的。应用CGMS指导,可以调整治疗方案最大限度减少夜间低血糖发生[14]。
4.6 低血糖诊治 怀疑低血糖时立即测定血糖水平,明确诊断及时处理,严重低血糖者给予50%葡萄糖液注射20 ml静脉推注,或胰高血糖素0.5~1 mg,肌肉注射。每15 min监测血糖一次,血糖≤3.0 mmol/L,继续给予50%葡萄糖注射液60 ml,低血糖仍未纠正予静脉注射5%或者10%的葡萄糖,或加用糖皮质激素。注意长效胰岛素及磺脲类药物所致低血糖不易纠正,可能需要长时间葡萄糖输注。意识恢复后至少监测血糖24~48 h。 低血糖已纠正则了解发生低血糖的原因,调整用药。可动态监测血糖,监测生命体征注意低血糖症诱发的心、脑血管疾病[15]。
参考文献
[1] Carroll MF,Burge MR,Schade DS.Severe hypoglycemia in adults.RevEndocrMetab Disord,2003,4(2):149157.
[2] Matthews DR.The natural history of diabetesrelated complications:the UKPDS experience.Diabetes Obes Metab,1999,1(2):713.
[3] American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia.Defining and ReportingHypoglycemia in Diabetes.Diabetes Care,2005,28:12451249.
[4] Zammtt NN,Frier BM.Hypoglycemia in type 2 diabetes.Diabetes Care,2005,28(12):29482961.
[5] Auer RN.Hypoglycemic brain damage.Metab Brain Dis,2004,19(12):169175.
[6] Warren RE,Frier BM.Hypolycaemia and cognitive function.Diabetes Obes Metab,2005,7(5):493503.
[7] Segel SA,Paramore DS,CryerPE.Hypoglycemia associated autonomic failure in advanced type 2 diabetes.Diabetes,2002,51:724733.
[8] Cryer PE,Davis SN,Shamoon H.Hypoglycemia in diabetes.Diabetes Care,2003,26:19021912.
[9] MacLeod KM.Hypoglycaemiain diabetes.Clin Med,2004,4(4):307301.
[10] KorzonBurakowska A,Hopkins D,Matyka K,et al.Effect of glycemic control on protective responses against hypoglycemia in type 2 diabetes.Diabetes Care,1998,21(2):283290.
[11] Rosenstock J,Dailey G,Massi Benedetti M,et al.Reduced hypoglycemia risk with insulin Glargine.Diabetes Care,2005,28:950955.
[12] Stell GM,Rebrin K,Mastrototaro J,et al.Determination ofplasma glucose during rapid glucose excursions with a subcutaneous glucose sensor.Diabetes Tehnol Ther,2003,5:27.
[13] American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes.Diabetes Care,2004,27(Suppl1):1535.
[14] Schiaffmi R,Ciampalini P,Fierabraeci A,et al The continuous Glucose Monitoring System(CGMS)in type 1 diabetic children is the way to reduce hypoglycemic risk.Diabetes Metab ResRev,2002,18(4):324329.
[15] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南,2007:29.
【关键词】
2型糖尿病;低血糖;无症状低血糖
Progress in Studying Hypoglycaemia in Type 2 Diabetics Therapy
WANG Yan,XUE Yuanming.Department of Endocrinology No.1 People’s Hospital of Yunan Provincial,Kunming 650032,China
【Abstract】 Some recent,largescale,forwardlooking studies have ascertained that enhanced blood sugar reducing treatments can effectively decrease likelihood of longterm complications of diabetes and lengthen prospected life spans of diabetic patients.With glycemic control reaching targets,risks of hypoglycaemia increase.Hypoglycaemia severely hinders good control of blood sugar and serious low blood sugar levels lead to death of diabetes.Thus treatment of diabetes not only need make glycemic control meet targets but also need reduce occurrence of hypoglycaemia.This paper addresses causes of hypoglycaemia in Type 2 diabetes therapy,its clinical symptoms and types as well as workable solutions.
【Key words】
Type 2 Diabetes;Hypoglycaemia;Asymptomatic Hypoglycemia
DOI:10.3760/cma.j.issn 16738799.2010.01.175
作者单位:650032昆明,云南省第一人民医院内分泌代谢科
对糖尿病患者来说血糖(BG)≤3.9 mmol/L即为低血糖。有62%的2型糖尿病(T2DM)患者治疗过程中经历过低血糖发作。1993年美国DCCT及1998年英国UKPDS研究充分显示强化降糖治疗能有效减少糖尿病慢性并发症的发生,但是随着血糖控制达标,低血糖的危险性增加了,UKPDS中强化治疗组低血糖的发生率较传统组增加了3倍[1],低血糖不仅严重阻碍了良好血糖控制,而且严重低血糖还是T2DM致死、致残的重要原因。美国急救中心的统计数字是0.2%的患者死于低血糖昏迷[2]。因此临床上应高度重视低血糖的防范。
1 一般资料
传统文献低血糖的值是2.8 mmol/l。美国ADA2005年低血糖工作组,对糖尿病的血糖值进行了修正,认为不管是不是空腹,只要低血糖的值≤3.9 mmol/l就属低血糖范畴[3]。临床研究中使用胰岛素治疗实现良好血糖控制的患者低血糖的发生率高达70~80% 。
2 发生低血糖的原因
2.1 胰岛素(Ins)的敏感性和生物利用度改变 DM妇女分娩后由于胎盘娩出,胎盘所分泌的E2、Pro、GH等升血糖激素水平下降。热卡消耗增大或摄入不足,慢性肝肾功能不全,由于肝糖原储备减少,降糖药物的降解、消除减少。过量饮酒,抑制肝糖元异生,抑制生长激素、皮质醇对低血糖的反应。
2.2 降糖药物使用不当 双胍类、α糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类单独使用一般不引起低血糖[4]。胰岛素及磺脲类药物使用剂量过大或与进食时间不协调是低血糖常见诱因。与口服降糖药物治疗相比,使用胰岛素治疗者低血糖发生率明显升高。但格列本脲因其降糖作用强,半衰期长常引起严重低血糖,多持续36 h以上。
2.3 升血糖调节障碍
2.3.1 机体在血糖下降到某阈值时首先是胰岛素分泌减少,进而升血糖激素生成增加,依次为胰高血糖素、肾上腺素、生长激素、肾上腺皮质激素。该阈值并非一成不变,它受以往血糖水平影响,只要发生过低血糖,其阈值则会下降。需胰岛素治疗的2型糖尿病胰高血糖素对血糖下降的反应缺失;对低血糖产生自发性和症状性反应的血糖阈值受先前低血糖的影响而降低;则存在低血糖反复发作的恶性循环。
2.3.2 合并其他内分泌疾病如甲减、垂体前叶功能减退、肾上腺皮质功能减退。
2.4降糖药物药代动力学发生改变常多药联合运用,主要见于老年T2DM患者,联合药物越多,药物间相互作用引起血糖波动的可能性越大。
3 症状及类型
3.1 临床症状 按生理学分为自主神经症状:出汗、饥饿、心悸、颤抖与焦虑。神经症状:虚弱、嗜睡、言语困难、共济失调、行为异常、思维迟缓及注意力不集中。其中以出汗、虚弱、心悸、思维迟缓更多见。低血糖时大脑最先受累的是海马齿状回和进化较晚的皮质[5],按皮质纹状体间脑中脑延髓的顺序逐渐波及开来,先后表现出相应症状。老年人低血糖时常表现为行为异常或其他非典型症状。有些患者屡发低血糖后可表现为无先兆症状的低血糖昏迷。
3.2 类型
3.2.1 按严重程度分 轻度低血糖:一般≥2 mmol/L,常伴有交感神经兴奋症状,进食可缓解。严重低血糖:一般<2 mmol/L,须别人帮助下才能纠正。研究人员通过对刺激的反应时间、注意力、记忆力、手眼协调性、语言表达能力等多个方面的评定,发现认知功能不同程度的受到了影响,尤其以复合任务的完成更为突出。多次发生低血糖,反调节机制受损,症状与认知功能损害同时发生在较低的血糖水平,导致患者丧失自救能力,促使重度低血糖發生[6]。
3.2.2 按有无症状分为 有症状低血糖:血糖≤3.9 mmol/L,伴有低血糖症状。此类低血糖往往血糖调节较好,易发现易纠正,致残、致死比率较低。无症状低血糖:无典型低血糖症状但测定血糖≤3.9 mmol/L定义为无症状低血糖(asymptomatichypoglycemia)[3]。其中一些DM患者是因为仅有轻微血糖降低,所以无症状。而大多则是因为存在升血糖调节障碍、低血糖性自主神经障碍(hypoglycemia associated autonomic failure,HAAF)[7,8]、血糖调节中枢对低血糖反应障碍所导致。其诱因为先前低血糖(医源性低血糖)、睡眠、运动、过量饮酒、慢性自主神经病变等。据统计无症状低血糖增加严重低血糖可能6~9倍[9]。
3.2.3 按时间分 日间低血糖和夜间低血糖,夜间低血糖高发时间段是22:002:00。夜间低血糖因交感肾上腺反应性降低,多无明显自觉症状,并使日间无症状低血糖概率增加[10]。
4 防治
低血糖的最大危险是患者、患者家属和医务人员不能早期认识本症,以至引起机体不可逆的損伤甚至死亡。
4.1 加强糖尿病健康教育 一项调查显示,57例应用胰岛素治疗的老年患者中18%对低血糖的急救常识一无所知。所以应让患者了解不规律的治疗及进食是低血糖的诱因,掌握低血糖信号及救治措施,携带糖尿病急救卡。CGMS图谱结合患者标记的饮食运动情况,生动直观具有很好的健康教育价值。
4.2 适当运动锻炼 运动状态下机体对低血糖的感知力下降,更易发生无症状低血糖,但不可否认体育锻炼能改善胰岛素抵抗,所以T2DM患者应加强体育运动,运动宜于餐后1/2 h~2 h间。
4.3 合理使用胰岛素及口服降糖药物 有研究表明,用胰岛素泵治疗及用新型胰岛素制剂如胰岛素类似物可以明显减少低血糖的发生[11],其中超短效胰岛素类似物吸收起效快,餐时注射方便不易遗忘,长效胰岛素类似物甘精胰岛素可提供平稳的基础胰岛素,与重组人胰岛素相比,低血糖发生率明显减少。口服降糖药促胰岛素分泌剂如那格列奈、瑞格列奈等亦可显著减少低血糖的发生。
4.4 不同人群采用不同控制要求 对于年龄大,伴有重要脏器功能不全、进食差或不规律的低血糖易感患者应制定合理的个体化治疗方案,降低血糖控制要求。放宽老年DM患者血糖控制要求可有效降低其低血糖发生率。
4.5 加强血糖监测 目前提倡的七点法全天血糖谱(三餐前后、睡前或夜间7个点时)三餐前后血糖监测有利于评价药物剂量、种类、用药时间和血糖控制情况。睡前/夜间血糖监测有利于防止夜间低血糖和判断早晨空腹高血糖产生原因。遇不同于平常情况随时检测血糖。妊娠糖尿病、手术前后、伴发其他疾病每天至少4次或按医嘱每4天观察一次全天血糖谱,有低血糖症状时应即时检测。动态血糖监测系统(CGMS):其与传统静脉血糖检测结果之间有良好相关性[12]且较传统微量血糖法痛苦小,它能准确、全面地反映患者血糖水平的整体情况[13],在发现无症状低血糖方面是无可比拟的。应用CGMS指导,可以调整治疗方案最大限度减少夜间低血糖发生[14]。
4.6 低血糖诊治 怀疑低血糖时立即测定血糖水平,明确诊断及时处理,严重低血糖者给予50%葡萄糖液注射20 ml静脉推注,或胰高血糖素0.5~1 mg,肌肉注射。每15 min监测血糖一次,血糖≤3.0 mmol/L,继续给予50%葡萄糖注射液60 ml,低血糖仍未纠正予静脉注射5%或者10%的葡萄糖,或加用糖皮质激素。注意长效胰岛素及磺脲类药物所致低血糖不易纠正,可能需要长时间葡萄糖输注。意识恢复后至少监测血糖24~48 h。 低血糖已纠正则了解发生低血糖的原因,调整用药。可动态监测血糖,监测生命体征注意低血糖症诱发的心、脑血管疾病[15]。
参考文献
[1] Carroll MF,Burge MR,Schade DS.Severe hypoglycemia in adults.RevEndocrMetab Disord,2003,4(2):149157.
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[5] Auer RN.Hypoglycemic brain damage.Metab Brain Dis,2004,19(12):169175.
[6] Warren RE,Frier BM.Hypolycaemia and cognitive function.Diabetes Obes Metab,2005,7(5):493503.
[7] Segel SA,Paramore DS,CryerPE.Hypoglycemia associated autonomic failure in advanced type 2 diabetes.Diabetes,2002,51:724733.
[8] Cryer PE,Davis SN,Shamoon H.Hypoglycemia in diabetes.Diabetes Care,2003,26:19021912.
[9] MacLeod KM.Hypoglycaemiain diabetes.Clin Med,2004,4(4):307301.
[10] KorzonBurakowska A,Hopkins D,Matyka K,et al.Effect of glycemic control on protective responses against hypoglycemia in type 2 diabetes.Diabetes Care,1998,21(2):283290.
[11] Rosenstock J,Dailey G,Massi Benedetti M,et al.Reduced hypoglycemia risk with insulin Glargine.Diabetes Care,2005,28:950955.
[12] Stell GM,Rebrin K,Mastrototaro J,et al.Determination ofplasma glucose during rapid glucose excursions with a subcutaneous glucose sensor.Diabetes Tehnol Ther,2003,5:27.
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[14] Schiaffmi R,Ciampalini P,Fierabraeci A,et al The continuous Glucose Monitoring System(CGMS)in type 1 diabetic children is the way to reduce hypoglycemic risk.Diabetes Metab ResRev,2002,18(4):324329.
[15] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南,2007:29.