【摘 要】
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铁离子负荷与阿尔茨海默病(AD)的发生和发展密切相关.虽然Aβ沉积形成的老年斑(SPs)和tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结(NFTs)是AD发病的两个主要病理特征,但临床对SPs和NFTs的诱导因素仍有不同的看法,至今尚未明确.本文重点探讨了铁离子稳态失衡与AD发病机制的关系,对其最新研究进展进行了归纳和总结.包括以下几个方面:首先,随着年龄的增长,大脑不同区域的铁沉积可能会损害正常的认知功能和行为.其次,铁离子失衡和氧化应激通过激活β-或γ-分泌酶和抑制α-分泌酶共同或独立地促进Aβ的过度产生,
【机 构】
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541004 广西壮族自治区桂林市,桂林医学院生物与技术学院;541004 广西壮族自治区桂林市,桂林医学院药学院;541004 广西壮族自治区桂林市,桂林医学院生物与技术学院;541004 广西壮族
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铁离子负荷与阿尔茨海默病(AD)的发生和发展密切相关.虽然Aβ沉积形成的老年斑(SPs)和tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结(NFTs)是AD发病的两个主要病理特征,但临床对SPs和NFTs的诱导因素仍有不同的看法,至今尚未明确.本文重点探讨了铁离子稳态失衡与AD发病机制的关系,对其最新研究进展进行了归纳和总结.包括以下几个方面:首先,随着年龄的增长,大脑不同区域的铁沉积可能会损害正常的认知功能和行为.其次,铁离子失衡和氧化应激通过激活β-或γ-分泌酶和抑制α-分泌酶共同或独立地促进Aβ的过度产生,还通过激活糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)、细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5(CDK5)等蛋白激酶和抑制蛋白磷酸酶2A(PP2A)引起tau蛋白的过度磷酸化.由铁离子不平衡引起的改变会反过来加剧铁离子的分布和沉积.铁离子失衡和Aβ/tau蛋白异常之间的恶性循环最终可能促进AD发展.再次,铁离子超负荷还可直接或间接破坏细胞器,引起内质网应激、线粒体和自噬功能障碍,可引起或加重Aβ和tau蛋白的聚集/积累,损害突触功能.同时,铁代谢异常通过Fenton反应产生羟基自由基,引发氧化应激反应,破坏细胞脂质、蛋白质和DNA的结构和功能,最终导致细胞死亡.最后,鉴于传统铁螯合剂长期应用的局限性和不良反应,α-硫辛酸(LA)和乳铁蛋白(LF)作为自合成的靶向小分子,在阻断Aβ聚集、tau蛋白过度磷酸化和神经元损伤方面显示出非常好的生物活性,有望推向临床.因此铁靶向治疗策略有望成为AD治疗的新方向.
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