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目的
探讨UBQLN2基因罕见变异与肌萎缩侧索硬化（ALS）发病的相关性。
方法通过二代测序技术对2018年1月至2020年7月就诊于北京大学第三医院神经内科的ALS患者进行基因检测，筛选出UBQLN2基因可能的致病性罕见变异，分别与国际千人基因组计划（1000 Genome Project）2 504个样本及国内全外显子测序健康对照数据库1 812个样本比对分析，进行序列核关联性检验（SKAT）及优化的SKAT（SKAT-O），并分析其致病性罕见变异携带者的临床表型特点。
结果共纳入166例中国ALS患者，家族性病例33例，散发性病例133例，男女比例为1.68∶1，发病年龄（43.8±12.2）岁，球部起病占12.7%，肢体起病占85.5%，5例为ALS合并额颞叶痴呆（FTD）（3.0%）。共筛选出3个UBQLN2基因可能的致病性罕见变异，c.128A>G（p.Lys43Arg）、c.142G>T（p.Val48Leu）及c.1451T>G（p.Val484Gly），均为错义突变，既往未见致病性报道。以1000 Genome Project作为对照，SKAT P=2.49×10-6，SKAT-O P=9.22×10-7；以国内全外显子测序健康对照数据库作为对照，SKAT P=1.42×10-3，SKAT-O P=1.10×10-3；携带UBQLN2基因罕见变异患者球部起病比例较其他患者高（2/3比19/163，P=0.042）。
结论UBQLN2基因罕见变异与ALS发病存在相关性，该基因突变可能与球部起病相关。