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【摘要】 目的：观察左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）对子宫内膜异位症（EM）月经模式的5年影响。方法：对49例EM患者放置LNG-IUS，观察比较放置前和放置后6个月、12个月、36个月及60个月的月经间期点滴出血量、月经间期点滴出血天数等指标。结果：与放环前相比，49例EM患者月经间期点滴出血量及月经间期点滴出血天数在放置LNG-IUS 6个月、12个月均明显增加，差异均有统计学意义（P<0.05）。放环36个月、60个月后，月经间期点滴出血量及月经间期点滴出血天数与放环前比较差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：LNG-IUS能够显著增加EM患者的月经间期点滴出血量及天数。
【关键词】 左炔诺孕酮； 药物缓释系统； 月经模式
左炔诺孕酮宫内缓释系统（levonorgestrel intrauterine system，LNG-IUS）是一种“T”型带药节育器，在子宫腔内可缓慢释放左炔诺孕酮（LNG），能够显著抑制子宫内膜，药效可维持5年时间[1]。目前临床已广泛用于治疗子宫内膜异位症等疾病，取得了很好的疗效。但是，有学者研究发现，LNG-IUS可能引起闭经、月经间期阴道点滴出血等月经模式的改变，甚至有患者因无法耐受月经模式的改变而终止LNG-IUS治疗[2-3]。因此，本研究对放置LNG-IUS后的月经模式进行了长达5年的观察，旨在探讨LNG-IUS对月经模式的长期影响，为LNG-IUS的临床应用提供参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2006年3月-2007年3月在本院妇科就诊的49例EM患者作为研究对象，所有患者年龄31～43岁，平均（38±3）岁，均无内分泌系统、免疫系统及代谢性疾病。
1.2 LNG-IUS 放置及观察方法
1.2.1 LNG-IUS及放置 本研究所使用的LNG-IUS 由芬兰Leiras Qy公司生产，为T型结构，竖直的臂中装载了共计52 mg的左炔诺孕酮药物，竖直臂的外表面均匀涂抹着聚二甲基硅氧烷薄膜，是LNG-IUS结构中的关键部分，能够精确控制左炔诺孕酮的恒定微量释放。LNG-IUS在子宫腔内每天能够持续恒定释放 20 μg药物，但只有约2 μg药物会进入血液循环。LNG-IUS的官方核定有效期为5年，即放入宫腔后疗效可持续5年。
本研究中，LNG-IUS的放置均由经专业培训的妇科医师严格按照放置规范进行操作，放置前详细告知患者放置LNG-IUS的相关事项，签署《放置LNG-IUS知情同意书》。放置方法：首先通过双合诊检查子宫大小及位置，常规消毒外阴及阴道后消毒铺巾，窥器暴露宫颈，以宫颈钳钳夹宫颈前唇，用子宫探针顺子宫位置探测宫腔深度，按照宫腔深度，用放置器将LNG-IUS推送入宫腔，LNG-IUS上缘必须抵达宫底部，在距宫口2 cm处剪断尾丝。放置后再次消毒阴道，详细向患者交代放环后注意事项。
1.2.2 观察指标及方法 所有研究对象均采用月经失血图法记录放置LNG-IUS前1个月的月经间期点滴出血量[4]，评分方法：根据每张卫生巾的血染程度分为：轻度1分：血染的面积≤整个卫生巾面积的1/3；中度5分：血染的面积约占整个卫生巾面积的1/3～3/5；重度，20分：血染的面积基本为整个卫生巾。遗失的血块大小，1分：<1元硬币的小血块；5分：≥1元硬币的大血块。若遗失血量无法用血块表示，则估计其为记录量的百分率进行记录。将每张卫生巾的评分、数量及天数填于记录卡中，并对部分患者进行子宫内膜活检。
1.2.3 随访 所有研究对象分别于放置LNG-IUS后第6、12、36、60个月复查并由专人记录复查情况。整理回收的记录卡，统计月经间期点滴出血情况。
1.3 统计学处理 本研究数据处理采用SPSS 17.0统计分析软件，数据呈非正态分布，采用M（P25，P75）的形式表示，放置LNG-IUS前后患者各项观察指标的比较采用Wilcoxon signed rank检验。
2 结果
2.1 LNG-IUS对月经间期点滴出血量及月经间期点滴出血天数的影响 与放置LNG-IUS前相比，49例EM患者月经间期点滴出血量及月经间期点滴出血天数在放置LNG-IUS 6、12个月后均明显增加，差异均有统计学意义（P<0.05）。放环36、60个月后，月经间期点滴出血量及月经间期点滴出血天数与放环前比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 子宫内膜活检结果 1例患者放置LNG-IUS前子宫内膜病检提示为子宫内膜腺瘤样增生过长，放置5个月后行子宫内膜活检提示为蜕膜样组织及大片坏死组织，腺体呈分泌期改变，放置60个月后行子宫内膜病检提示为子宫内膜间质蜕膜样改变。1例患者放置前子宫内膜活检提示为子宫内膜简单型增生过长，放置2个月后行内膜活检结果为子宫内膜间质蜕膜样变，放置60个月后行子宫内膜病检提示为分泌期宫内膜。另有1例患者于放置2个月后、1例患者于放置12个月后行子宫内膜病检均提示为分泌期宫内膜，其中后者可见散在蜕膜样坏死。另有5例患者于放置60个月后行子宫内膜病检均提示为分泌期宫内膜，4例患者于放置60个月后行子宫内膜病检均提示为子宫内膜间质蜕膜样改变。
3 讨论
3.1 LNG-IUS对月经及子宫内膜的影响 LNG-IUS为T型缓释系统，有尾丝，平均使用年限为5年，其纵杆包被缓释膜，内有52 mg LNG，可向宫腔内缓慢地释放低剂量药物，子宫内膜局部高浓度的左炔诺孕酮可抑制在位内膜增殖，使宫内膜间质蜕膜化，内膜萎缩变薄，内膜上皮成为单层柱状立方上皮。它还可以使宫内膜腺体和间质细胞的雌激素受体减少，对血液中的雌激素反应性减弱，引起子宫内膜萎缩，从而最终减少月经失血量，甚至导致闭经，提高血红蛋白水平，使子宫内膜持续变薄，并有效治疗子宫内膜增生过长[5-11]。本研究中，1例子宫内膜腺瘤样增生过长患者放环60个月后子宫内膜病检为内膜间质蜕膜样改变，1例子宫内膜简单型增生过长患者放环60个月后子宫内膜病检为分泌期宫内膜。另有11例子宫内膜病检结果无1例为增生期。同时本研究显示，LNG-IUS可在长达5年的时间内持续减少患者月经失血量，与宫美轩等[12]的研究结果一致。同时，本研究中，放置LNG-IUS 6个月后，即有3例患者出现闭经，放置60个月后，仍有12例患者闭经。 3.2 LNG-IUS对月经间期点滴出血的影响 研究显示，LNG-IUS可使子宫内膜局部出现缺血及缺氧改变，内膜的组织因子及凝血酶增多，血管生长因子发生变化，出现异常的血管，血管稳定性下降，同时内膜局部的基质金属蛋白酶数量及活性均增加，从而导致血管支持组织降解，因此出现阴道不规则出血[13-14]。而LNG-IUS所导致的月经间期点滴出血已成为患者使用过程中最主要的不良反应，甚至有患者因无法忍受这一不良反应而要求取环。本研究中，月经间期点滴出血量及月经间期点滴出血天数在放置LNG-IUS 6个月、12个月、36个月后与放环前相比均显著增加（P<0.05）。但在放环60个月后，月经间期点滴出血量及月经间期点滴出血天数与放环前比较差异均无统计学意义（P>0.05），考虑与LNG-IUS有效期为5年、宫内局部药物浓度有所下降有关。针对LNG-IUS对月经模式的影响，有学者尝试使用GnRH-a类药物或米非司酮进行治疗，均取得了良好的效果[15-16]。
总之，LNG-IUS能够明显减少EM患者月经失血量，显著增加月经间期点滴出血量及天数，并可能引起闭经，但药物治疗能够有效改善月经模式的改变，故在LNG-IUS的临床应用中，应注意使用药物改善其对月经模式的影响，从而取得更好的患者满意度。
参考文献
[1]温渝.子宫内膜电切术加曼月乐治疗围绝经期难治性功血[J].中国医学创新，2012，9（33）：117-118.
[2]张永萍，刘晓鹏，白继红，等.宫内放置左炔诺孕酮缓释系统治疗子宫腺肌病临床疗效观察[J].中国药物与临床，2013，13（1）：110-111.
[3]李改玲，史惠蓉，任芳.LNG-IUS治疗子宫内膜异位症术后的临床观察[J].国际妇产科学杂志，2012，38（6）：575-577.
[4]彭燕蓁，张玮，段华.子宫体大部分切除术治疗子宫腺肌症的疗效及术后复发因素分析[J].中国微创外科杂志，2012，12（11）：1009-1011.
[5]谭绮微.左炔诺孕酮宫内释放系统用于治疗特发性月经过多的效果观察[J].中国现代药物应用，2013，7（13）：120-121.
[6]易先友，徐永中，赵蓓.曼月乐与宫腔镜下子宫内膜电切术治疗顽固性功能失调性子宫出血的对比研究[J].中外医学研究，2012，10（22）：1-2.
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[9]洪仲玉，周佩珊，许少群.左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗月经过多46例临床观察[J].中外医学研究，2011，9（17）：40-41.
[10]李坚雄.宫腔镜对曼月乐治疗复杂性子宫内膜增生症的疗效评估[J].中外医学研究，2013，11（21）：40-41.
[11] Scarselli G，Bargelli G，Taddei G L，et al.Levonorgestrel-releasing intrauterine system （LNG-IUS） as an effective treatment option for endometrial hyperplasia：a 15-year follow-up study[J].Fertil Steril，2011，95（1）：420-422.
[12]宫美轩，丛德红，陈艳.左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗子宫腺肌病5年随访观察[J].中国妇幼保健，2009，23（33）：4783-4784.
[13] Diana M.The benefits and risks of using a levonorgestrel-releasing intrauterine system for contraception[J].Contraception，2012，85（3）：224-234.
[14]岳爱珍.左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗子宫腺肌病的临床观察[J].中国医学创新，2010，7（33）：132-133.
[15]周媛萍，吴晓云，董其音，等.GnRH-a联合左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗大子宫腺肌病的疗效观察[J].中国微创外科杂志，2013，13（11）：1002-1004，1011.
[16] Lal S，Kriplani A，Kulshrestha V，et al.Efficacy of mifepristone in reducing intermenstrual vaginal bleeding in users of the levonorgestrel intrauterine system[J].Int J Gynaecol Obstet，2010，109（2）：128-130.
（收稿日期：2014-03-23） （本文编辑：欧丽）
【关键词】 左炔诺孕酮； 药物缓释系统； 月经模式
左炔诺孕酮宫内缓释系统（levonorgestrel intrauterine system，LNG-IUS）是一种“T”型带药节育器，在子宫腔内可缓慢释放左炔诺孕酮（LNG），能够显著抑制子宫内膜，药效可维持5年时间[1]。目前临床已广泛用于治疗子宫内膜异位症等疾病，取得了很好的疗效。但是，有学者研究发现，LNG-IUS可能引起闭经、月经间期阴道点滴出血等月经模式的改变，甚至有患者因无法耐受月经模式的改变而终止LNG-IUS治疗[2-3]。因此，本研究对放置LNG-IUS后的月经模式进行了长达5年的观察，旨在探讨LNG-IUS对月经模式的长期影响，为LNG-IUS的临床应用提供参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2006年3月-2007年3月在本院妇科就诊的49例EM患者作为研究对象，所有患者年龄31～43岁，平均（38±3）岁，均无内分泌系统、免疫系统及代谢性疾病。
1.2 LNG-IUS 放置及观察方法
1.2.1 LNG-IUS及放置 本研究所使用的LNG-IUS 由芬兰Leiras Qy公司生产，为T型结构，竖直的臂中装载了共计52 mg的左炔诺孕酮药物，竖直臂的外表面均匀涂抹着聚二甲基硅氧烷薄膜，是LNG-IUS结构中的关键部分，能够精确控制左炔诺孕酮的恒定微量释放。LNG-IUS在子宫腔内每天能够持续恒定释放 20 μg药物，但只有约2 μg药物会进入血液循环。LNG-IUS的官方核定有效期为5年，即放入宫腔后疗效可持续5年。
本研究中，LNG-IUS的放置均由经专业培训的妇科医师严格按照放置规范进行操作，放置前详细告知患者放置LNG-IUS的相关事项，签署《放置LNG-IUS知情同意书》。放置方法：首先通过双合诊检查子宫大小及位置，常规消毒外阴及阴道后消毒铺巾，窥器暴露宫颈，以宫颈钳钳夹宫颈前唇，用子宫探针顺子宫位置探测宫腔深度，按照宫腔深度，用放置器将LNG-IUS推送入宫腔，LNG-IUS上缘必须抵达宫底部，在距宫口2 cm处剪断尾丝。放置后再次消毒阴道，详细向患者交代放环后注意事项。
1.2.2 观察指标及方法 所有研究对象均采用月经失血图法记录放置LNG-IUS前1个月的月经间期点滴出血量[4]，评分方法：根据每张卫生巾的血染程度分为：轻度1分：血染的面积≤整个卫生巾面积的1/3；中度5分：血染的面积约占整个卫生巾面积的1/3～3/5；重度，20分：血染的面积基本为整个卫生巾。遗失的血块大小，1分：<1元硬币的小血块；5分：≥1元硬币的大血块。若遗失血量无法用血块表示，则估计其为记录量的百分率进行记录。将每张卫生巾的评分、数量及天数填于记录卡中，并对部分患者进行子宫内膜活检。
1.2.3 随访 所有研究对象分别于放置LNG-IUS后第6、12、36、60个月复查并由专人记录复查情况。整理回收的记录卡，统计月经间期点滴出血情况。
1.3 统计学处理 本研究数据处理采用SPSS 17.0统计分析软件，数据呈非正态分布，采用M（P25，P75）的形式表示，放置LNG-IUS前后患者各项观察指标的比较采用Wilcoxon signed rank检验。
2 结果
2.1 LNG-IUS对月经间期点滴出血量及月经间期点滴出血天数的影响 与放置LNG-IUS前相比，49例EM患者月经间期点滴出血量及月经间期点滴出血天数在放置LNG-IUS 6、12个月后均明显增加，差异均有统计学意义（P<0.05）。放环36、60个月后，月经间期点滴出血量及月经间期点滴出血天数与放环前比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 子宫内膜活检结果 1例患者放置LNG-IUS前子宫内膜病检提示为子宫内膜腺瘤样增生过长，放置5个月后行子宫内膜活检提示为蜕膜样组织及大片坏死组织，腺体呈分泌期改变，放置60个月后行子宫内膜病检提示为子宫内膜间质蜕膜样改变。1例患者放置前子宫内膜活检提示为子宫内膜简单型增生过长，放置2个月后行内膜活检结果为子宫内膜间质蜕膜样变，放置60个月后行子宫内膜病检提示为分泌期宫内膜。另有1例患者于放置2个月后、1例患者于放置12个月后行子宫内膜病检均提示为分泌期宫内膜，其中后者可见散在蜕膜样坏死。另有5例患者于放置60个月后行子宫内膜病检均提示为分泌期宫内膜，4例患者于放置60个月后行子宫内膜病检均提示为子宫内膜间质蜕膜样改变。
3 讨论
3.1 LNG-IUS对月经及子宫内膜的影响 LNG-IUS为T型缓释系统，有尾丝，平均使用年限为5年，其纵杆包被缓释膜，内有52 mg LNG，可向宫腔内缓慢地释放低剂量药物，子宫内膜局部高浓度的左炔诺孕酮可抑制在位内膜增殖，使宫内膜间质蜕膜化，内膜萎缩变薄，内膜上皮成为单层柱状立方上皮。它还可以使宫内膜腺体和间质细胞的雌激素受体减少，对血液中的雌激素反应性减弱，引起子宫内膜萎缩，从而最终减少月经失血量，甚至导致闭经，提高血红蛋白水平，使子宫内膜持续变薄，并有效治疗子宫内膜增生过长[5-11]。本研究中，1例子宫内膜腺瘤样增生过长患者放环60个月后子宫内膜病检为内膜间质蜕膜样改变，1例子宫内膜简单型增生过长患者放环60个月后子宫内膜病检为分泌期宫内膜。另有11例子宫内膜病检结果无1例为增生期。同时本研究显示，LNG-IUS可在长达5年的时间内持续减少患者月经失血量，与宫美轩等[12]的研究结果一致。同时，本研究中，放置LNG-IUS 6个月后，即有3例患者出现闭经，放置60个月后，仍有12例患者闭经。 3.2 LNG-IUS对月经间期点滴出血的影响 研究显示，LNG-IUS可使子宫内膜局部出现缺血及缺氧改变，内膜的组织因子及凝血酶增多，血管生长因子发生变化，出现异常的血管，血管稳定性下降，同时内膜局部的基质金属蛋白酶数量及活性均增加，从而导致血管支持组织降解，因此出现阴道不规则出血[13-14]。而LNG-IUS所导致的月经间期点滴出血已成为患者使用过程中最主要的不良反应，甚至有患者因无法忍受这一不良反应而要求取环。本研究中，月经间期点滴出血量及月经间期点滴出血天数在放置LNG-IUS 6个月、12个月、36个月后与放环前相比均显著增加（P<0.05）。但在放环60个月后，月经间期点滴出血量及月经间期点滴出血天数与放环前比较差异均无统计学意义（P>0.05），考虑与LNG-IUS有效期为5年、宫内局部药物浓度有所下降有关。针对LNG-IUS对月经模式的影响，有学者尝试使用GnRH-a类药物或米非司酮进行治疗，均取得了良好的效果[15-16]。
总之，LNG-IUS能够明显减少EM患者月经失血量，显著增加月经间期点滴出血量及天数，并可能引起闭经，但药物治疗能够有效改善月经模式的改变，故在LNG-IUS的临床应用中，应注意使用药物改善其对月经模式的影响，从而取得更好的患者满意度。
参考文献
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[12]宫美轩，丛德红，陈艳.左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗子宫腺肌病5年随访观察[J].中国妇幼保健，2009，23（33）：4783-4784.
[13] Diana M.The benefits and risks of using a levonorgestrel-releasing intrauterine system for contraception[J].Contraception，2012，85（3）：224-234.
[14]岳爱珍.左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗子宫腺肌病的临床观察[J].中国医学创新，2010，7（33）：132-133.
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[16] Lal S，Kriplani A，Kulshrestha V，et al.Efficacy of mifepristone in reducing intermenstrual vaginal bleeding in users of the levonorgestrel intrauterine system[J].Int J Gynaecol Obstet，2010，109（2）：128-130.
（收稿日期：2014-03-23） （本文编辑：欧丽）