探讨基于靶向整合素αvβ3的放射性核素靶向治疗(TRT)联合基于程序性死亡受体蛋白配体1(PD－L1)的免疫治疗的抗肿瘤疗效及其潜在机制。
方法制备可特异性靶向整合素αvβ3的分子探针177Lu－伊文思蓝(EB)－精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸(RGD)，并测定其放射性比活度与放化纯。建立结肠癌MC38荷瘤鼠模型，进行生物分布及microSPECT显像研究。通过监测小鼠肿瘤体积和体质量变化来评估疗效与安全性(各组n＝9)；采用流式细胞术分析A组(对照组；生理盐水治疗)、B组(177Lu－EB－RGD单药治疗，18.5 MBq)、C组(PD－L1抗体单药治疗，10 mg/kg)和D组(联合治疗，18.5 MBq 177Lu－EB－RGD与10 mg/kg PD－L1)荷瘤鼠经治疗后肿瘤微环境(PD－L1＋免疫细胞、CD8＋T细胞和调节性T细胞)的改变(各组n＝3)。采用重复测量方差分析、两独立样本t检验分析数据。
结果177Lu－EB－RGD放射性比活度为(55.85±14.00) GBq/μmol，放化纯大于95%。MicroSPECT显像中，177Lu－EB－RGD在荷瘤鼠肿瘤中清晰可见，且摄取率高、滞留时间长，注射后24 h肿瘤/肌肉比值达14.87±0.88，而在正常组织摄取及滞留较少；生物分布结果显示，注射后4 h 177Lu－EB－RGD较177Lu－RGD表现出明显增高的肿瘤摄取[(12.00±1.60)和(3.69±0.37)每克组织百分注射剂量率(%ID/g)；t＝8.63，P<0.01]。在治疗开始后第6天，A～D各组小鼠肿瘤体积差异有统计学意义(F＝7.32，P＝0.03)，在监测时间内，D组平均肿瘤体积最小，治疗效果最好，7/9的荷瘤鼠表现为完全缓解，且未出现肿瘤复发。流式细胞术结果显示，TRT可导致肿瘤微环境中PD－L1表达上调，B组与A组PD－L1＋免疫细胞数差异有统计学意义(CD45＋/PD－L1: 2.34%与0.95%，CD11b＋/PD－L1：2.41%与0.66%；t值：11.17和8.70，均P<0.01)，而免疫治疗及联合治疗使C、D组微环境中的CD8＋T细胞浸润较A组急剧增加(2.07%与0.26%，2.71%与0.26%；t值：4.10和6.03，均P<0.05)。
结论TRT联合免疫治疗可协同增强抗肿瘤疗效，有望应用于可接受TRT的转移性肿瘤患者的治疗。