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中国维吾尔族人群中SLC39A8和精神分裂症的遗传易感性研究精神分裂症是一种广泛的发病率较高的精神障碍引起的疾病。有不少研究证实精神分裂症和遗传具有很大的关联,所以其遗传度也非常高。但是精神分裂症的遗传发病机制至今并不完全清楚。SLC39A8,是位于染色体4q24的一个基因,其编码的蛋白质可以运输多种金属离子。多个研究都发现在欧洲人群中SLC39A8的一个多功能的SNP(Single Nucleotide Polymorphism,单核苷酸多态性位点),rs13107325,是精神分裂症的一个遗传易感性位点。但是,这个位点的核苷酸多态性在其他的人群中稀少存在。为了探究在其他人群中SLC39A8基因与精神分裂症之间的关系,本研究利用病例-对照的方法分析了中国维吾尔族人群中983例精神分裂症样本和1218正常对照样本,发现了一个新的SNP,rs10014145(位于SLC39A8内含子中)与精神分裂症在中国维吾尔族人群中具有显著地遗传相关性(Pallele=0.016,P allele=0.108多重校正后;P genotype=0.005,Pgenotype=0.035 多重校正后)。Meta分析也证实了 rs10014145和精神分裂症之间的关联。通过meta分析,发现rs10014145与精神分裂症在中国汉族和维吾尔族具有显著相关性(OR[95%CI]=1.10[1.03-1.17],Z=2.71,P=0.007)。另外,中国人群以及欧洲人群的meta分析也显示出rs10014145与精神分裂症的显著相关性(OR[95%CI]=1.03[1.01-1.06],Z=3.01,P=0.003)。所以,本研究通过病例-对照的方法和meta分析结果都可以得出结论,rs10014145,对于欧洲人群和中国汉族和维吾尔族人群来说,是精神分裂症的一个遗传易感性位点。虽然本究揭示了SLC39A8中的rs10014145与精神分裂症的相关性,rs10014145以及SLC39A8如何参与精神分裂症发生的具体机制还有待进一步研究探索。FAN1与精神分裂症,双向情感障碍和抑郁症在中国汉族人群中的遗传易感性研究精神分裂症(SCZ),双向情感障碍(BPD)和抑郁症(MDD)是三种主要的,而且比较严重的精神疾病。精神疾病与遗传有很大的关联,目前已经有大量的研究发现了许多与这三类精神疾病相关的易感基因。FAN1,位于染色体15q13.3,是负责DNA链间交联损伤修复相关的范可尼贫血信号通路的成员之一。已有研究证实FAN1染色体拷贝数变异与精神分裂症和双向情感障碍有关。为了研究FAN1与SCZ,BPD,MDD三种精神疾病的相关性。本研究在1248例SCZ患者,1344例BPD患者,1056例MDD患者和1248正常对照组的中国汉族人群中,采用病例-对照研究的方法,对FAN1的3个SNP,包括rs4779794,rs7171212,rs4779796进行了基因分型。本研究发现rs7171212的基因型频率与精神分裂症显著相关(Pgenotype=0.020,Pgenotype=0.030 校正后)。此外,还发现 rs4779796 的基因型频率与精神分裂症也显著相关(Pgenotype=0.002,Pgenope=0.005校正后)。尽管通过研究揭示了FAN 与精神分裂症的相关性,还需要功能实验进一步探究DNA损伤修复如何参与精神分裂症的发生机制。总结,本研究发现FAN1是作为精神分裂症的一个遗传易感性位点。BRAF和USP48基因突变在库欣综合征中的生物学研究促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌型垂体腺瘤(库欣病)是由于脑垂体腺瘤分泌过量ACTH,促进肾上腺皮质分泌了过量的糖皮质激素和皮质醇等激素。最近有两篇研究同时发现促肾上腺皮质激素分泌型垂体腺瘤中存在着USP8基因突变,突变率在库欣病中高达35-62%。在细胞中USP8(ubiquitins pecific peptidase 8 gene)突变后,通过其底物EGFR,促进MAPK信号通路从而激活ACTH的前体,POMC(proopiomelanocortin)的转录,从而导致大量分泌ACTH。然而,USP8野生型的垂体腺瘤的发病机制仍然未知。本研究通过外显子测序和一代测序,在91例USP8野生型的促肾上腺皮质激素分泌型垂体腺瘤中发现了 21例去泛素化酶基因USP48基因突变(主要编码p.M415I/V)和15例BRAF基因(编码p.V600E)。而在78例USP8突变的促肾上腺皮质激素分泌型垂体腺瘤中仅有1例USP48和4例BRAF基因突变。所以,我们认为USP8、USP48和BRAF的突变的独立性提示它们可能参与了相同的生物学过程。通过生物学功能研究发现,类似于在其他类型肿瘤中发现的BRAFV600E,BRAFV600E在促肾上腺皮质激素分泌型垂体腺瘤中可以激活MAPK信号通路,促进P-Erkl/2的磷酸化,激活下游POMC的转录,因而促进ACTH的分泌。而Erkl/2磷酸化则通过促进磷酸化转录因子Nur77,c-Jun,c-Fos介导了BRAFV600E对POMC的转录激活。不同于其它的恶性肿瘤,BRAFV600E不能促进小鼠促肾上腺皮质激素分泌型垂体腺瘤细胞系AtT-20细胞的增殖,意味着BRAFV600E是通过促进POMC转录而非通过促进细胞增殖实现对ACTH分泌型垂体瘤的发生发展。BRAFV600E的特异性抑制剂,vemurafenib可以有效的降低BRAFV600E突变型促肾上腺皮质激素分泌型垂体腺瘤分泌ACTH的能力,这对于临床上的治疗具有很重要的意义。对于发现的另一个重复突变USP48M4151/V,其能够促进POMC的转录和表达,部分依赖于NF-κ B信号通路。我们的研究补充了促肾上腺皮质激素分泌型垂体腺瘤的分子机制,并且提供了新的药物治疗靶点,这对于促肾上腺皮质激素分泌型垂体腺瘤的分子分型以及治疗具有重要意义。