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目的:建立盐酸美西律血药浓度的高效液相色谱（High Performance Liquid Chromatography,HPLC）测定方法,并通过分别测定实验组（给予盐酸美西律和盐酸沙格雷酯）和对照组（给予蒸馏水和盐酸美西律）家兔体内盐酸美西律血药浓度,考察两药合用后盐酸美西律药代动力学的主要特征,探索盐酸沙格雷酯对盐酸美西律在家兔体内的药代动力学的影响。方法:给药方法及血浆样本采集:将12只健康雄性家兔随机分为沙格雷酯实验组（以下简称“实验组”）和对照组,每组6只。实验组家兔按照16.67mg·kg-1的剂量灌胃给予盐酸沙格雷酯,每日3次,连续灌胃6天;对照组家兔给同体积水,每日3次,连续给药6天。第7天,实验组家兔灌胃给予盐酸沙格雷酯(16.67mg·kg-1)和盐酸美西律(75 mg·kg-1),对照组家兔灌胃给予盐酸美西律(75 mg·kg-1),于不同时刻取耳缘静脉血于肝素钠试管中,离心(10800 r·min-1)3 min后得血浆,置-40℃冰箱保存待测。血浆样品预处理:待测血浆室温解冻,取血浆样品200μL于10 mL离心管中,加入内标溶液(盐酸二氧丙嗪溶液40μg·mL-1)10μL混匀,涡旋30 s混匀后加入4 mol·L-1 NaOH溶液200μL,涡旋60 s,加入提取剂正庚烷3 mL,涡旋震荡120 s,离心（2253×g）10 min,取上清液2400μL于10 mL离心管中,加入0.0025 mol·L-1磷酸溶液40μL,涡旋30 s,50℃水浴下氮气流吹干后以流动相100μL复溶,涡旋30s,10μL进样并测定。色谱条件:Diamonsil C18色谱柱（150 mm×4.6 mm,5μm）,Waters486 UV检测器,流动相为乙腈-0.01 mol·L-1磷酸盐缓冲液（22:78,pH 4.3）,流速1.0mL·min-1,检测波长为210 nm,柱温30℃,进样量10μL,选择盐酸二氧丙嗪为内标。药代动力学分析:实验组和对照组家兔的血浆样本按照预处理方法处理并测定,按标准曲线法计算盐酸美西律的血药浓度,用DAS 2.1.1软件对每只家兔的系列血药浓度进行统计矩自动拟合得到药动学参数,用SPSS 13.0软件对2组的主要药动学参数进行统计学分析。若进行比较的2组数据均服从正态分布,用两个独立样本的t检验进行分析,若其中任意一组不服从正态分布,用非参数检验进行分析。以检验的P<0.05判定两组间差异有统计学意义。结果:盐酸美西律和盐酸二氧丙嗪的保留时间分别为8.5 min和11.9min,血浆内源性杂质不干扰盐酸美西律和盐酸二氧丙嗪浓度的测定,该测定方法专属性良好;标准曲线方程为y=0.481 x-0.0155（r=0.9998）;低(0.25μg·mL-1)、中(1μg·mL-1)、高(4μg·mL-1)三种浓度盐酸美西律模拟血浆样品的提取回收率分别为75.32%、75.61%和80.37%,内标盐酸二氧丙嗪的提取回收率为84.76%;低(0.25μg·mL-1)、中(1μg·mL-1)、高(4μg·mL-1)三种浓度盐酸美西律模拟血浆样品的方法回收率分别为101.11%,99.76%和104.53%;日内精密度RSD分别为0.7%,1.36%和1%,日间精密度RSD值分别为1.26%,1.08%和1.86%;-40℃低温保存7天及反复冻融3次后性质稳定,且处理后的血浆样品于常温放置4 h对测定无影响。对照组与实验组组比较,给予盐酸沙格雷酯后盐酸美西律的AUC0-12h(2.06±0.24 mg·h·L-1 vs 4.52±1.09 mg·h·L-1,P<0.05)和AUC0-∞(2.11±0.26mg·h·L-1 vs 4.26±1.09 mg·h·L-1,P<0.05)增大;Cmax升高(0.77±0.09 mg·L-1vs 1.38±0.21 mg·L-1,P<0.005);Tmax提前（1.15±0.4 h vs 0.84±0.11 h,P<0.05）;V减小(157.65±38.48 L·kg-1vs 91.91±28.27 L·kg-1,P<0.05);CL减慢(62.6±8.56 L·h-1kg-1 vs 29.53±7.18 L·h-1kg-1,P<0.05)。但t1/2无显著性变化（1.62±0.29 h vs 1.74±0.23 h,P>0.05）;结论:本实验所建立测定家兔血浆中盐酸美西律浓度的HPLC法,较LC-MS/MS法样品前处理简单、成本低、操作简便、专属性强。方法学验证后,证明所建立的方法操作简便、专属性强、灵敏度高、精密度高、重现性好,可用于盐酸沙格雷酯对盐酸美西律家兔体内药代动力学变化的研究。盐酸沙格雷酯合用盐酸美西律后,盐酸美西律的AUC0-12h、AUC0-∞、Cmax增大,Tmax提前,V、CL减小,t1/2无显著性变化,推测盐酸沙格雷酯增加了盐酸美西律在家兔体内的暴露量,对盐酸美西律在家兔体内的吸收过程有促进作用,同时对消除过程有一定的抑制作用。