特应性皮炎在临床上是一种非常常见的皮肤病,全球患病率极高,通常在儿童时期患病,男女老幼皆可患病,据不完全统计,在发达国家,有大约35%的儿童和15%的成年人患有特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)。本文参考相关合成路线,对克立硼罗的合成路线进行筛选和工艺优化,并且设计了一条新的合成路线并对该路线进行工艺优化、产物及质量标准的研究,为克立硼罗全合成的工业生产和质量控制提供参考。(1)克立硼罗的合成:本文采用了两条路线对克立硼罗进行全合成,路线五是对原研路线的优化,路线六以4-溴-3-甲基苯酚为起始原料的新路线。两条路优点在于原料廉价易得。在硼化反应和关环反应两步中进行了优化,采用了钯催化剂代替硼酸酯,避免催化剂正丁基锂的使用和-78℃低温实验条件,有利于工业化生产中保护劳动力,简化实验过程。(2)路线五和路线六相比,路线五合成步骤较多,实验耗时较长;路线六所用原料4-溴-3-甲基苯酚比2-溴-5-羟基苯甲醛更便宜,可大大降低合成成本。路线六中减少了反应步骤,但是在使用BPO为催化剂进行溴代时会发生副反应,产物纯度较低,需经过重结晶提纯产物,并且BPO在产物中除不彻底,增加了后处理难度。(3)克立硼罗质量标准的研究:克立硼罗原料药相关质量标准还未被建立,本文对克立硼罗的质量控制进行了研究。克立硼罗的熔点为119.5~120℃,建立高效液相色谱方法对克立硼罗进行有关物质考察和含量测定。结果显示:实验室自制样品杂质含量(总杂质含量不超过1.0%)符合要求,且酸、碱、氧化破坏实验产生的杂质也可以与主峰完全分离。克立硼罗样品含量测定结果中,三批样品含量均在98%~102%之间。