肿瘤免疫治疗是继手术治疗、放化疗和靶向治疗之后极具发展前景的治疗方法,被Science杂志评为2013年十大科学突破第一位。将肿瘤免疫治疗与其它多种治疗手段相结合,已经成为治疗癌症的研究热点和发展趋势。吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO）作为肿瘤免疫治疗的重要靶点之一,其抑制剂通过作用于肿瘤微环境,改善肿瘤免疫抑制状态、增强免疫信号传导。表观遗传修饰与肿瘤的发生发展密切相关,组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂表现出高效的体内外抗癌活性。多项研究表明,表观遗传治疗可逆转肿瘤免疫逃逸,促进调节T细胞凋亡,通过阻断细胞增殖提高机体的抗肿瘤免疫应答。因此,表观遗传学药物和肿瘤免疫治疗具有潜在的协同效应。本课题致力于设计合成一类新型的IDO/HDAC双靶点抑制剂,深入探究化合物的作用机制和抑癌效果,以期充分发挥肿瘤免疫治疗和表观遗传学药物的优势。我们将前期合成的HDAC抑制剂进行了IDO1酶水平的活性筛选,实验结果发现化合物QZ-2-26对IDO1具有中等的抑制活性,IC50=937.6 nM,对HDAC6的抑制活性为5.2 nM。在QZ-2-26的基础上,我们借鉴并结合IDO1和HDAC6抑制剂的优势结构和活性官能团,考虑到取代基的空间位阻和电子效应,从四个方面分别对QZ-2-26进行结构优化和多样性改造。酶水平的活性筛选结果表明,异羟肟酸基团是化合物保持对IDO/HDAC抑制活性的必需官能团。化合物2c表现出最佳的HDAC6抑制活性,IC50值为1.1 nM,而化合物2d是所有衍生物中活性最强的IDO1抑制剂(IC50=5.9 nM)。化合物1k对IDO1和HDAC6均表现出非常好的抑制活性(IC50,IDO1=76.0 nM;IC50,HDAC6=4.9 nM),其活性优于或与阳性化合物INCB、SAHA相当。在基于HeLa细胞的IDO1活性测试实验中,1k作为一个非竞争性抑制剂,其IC50值为27.1 nM。在体外抗肿瘤细胞增殖实验中,化合物1k表现出优秀的广谱抗肿瘤活性。综上所述,化合物1k是一个优秀的IDO/HDAC双靶点抑制剂,有待进一步探究其体内生理活性和作用机制。