口服脉冲释药系统(pulsed drug delivery system)是根据时辰药理学及时辰药动学原理,定时释放有效剂量药物的新型给药系统。它可以根据某些疾病的生物节律性特点,按时间治疗学的思路,定时定量释药,以提高病人治疗的顺应性。复方丹参片收载于《中国药典》2005年版一部,由丹参、三七、冰片组成,具有活血化瘀、理气止痛之功效,可用于冠心病、心绞痛、心肌梗塞等疾病的预防和治疗。该方药味精简,配伍严谨,疗效确切且原料来源丰富,故本文选择复方丹参片为模型药物来研究中药复方脉冲控释制剂。复方丹参脉冲控释片是在中医药理论指导下,结合疾病的特点、临床需要及现代药剂学剂型的要求,运用现代技术和方法制成的复方中药脉冲控释制剂。本课题对复方丹参提取精制工艺、脉冲控释片制备工艺、制剂质量控制以及初步体内释药与药物动力学等进行了研究。1提取精制工艺的研究根据处方的功能主治、药物所含成分的理化性质及预试验结果,确定丹参水溶性成分的提取纯化工艺为水提醇沉。采用正交试验法以多指标综合考虑,筛选出最佳提取工艺为:丹参药材10倍量水加热回流提取2次,每次1.5h;一次醇沉工艺条件为:浓缩药液相对密度为1.10,含醇量为50%,4℃静置24h;二次醇沉工艺条件为:浓缩药液相对密度为1.15,含醇量为60%,4℃静置12h。该提取纯化工艺稳定可行,得到的提取物便于制剂。冰片为人工合成品,纯度高,难溶于水,易溶于醇,采用重结晶法精制后可作为制剂原料。2制备工艺的研究复方丹参脉冲控释片由具有控时效果的干包衣层及内含高效崩解剂和主药的片芯组成。在片芯的制备方面,考察了崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂的影响,最终确定采用CMS-Na为崩解剂,湿法制粒压片制备重约200mg的片芯。以方中君药丹参的指标性成分丹参素的累积释放百分率为考察指标,建立了复方丹参脉冲控释片的体外释放度测定方法,并考察了溶出条件对药物释放的影响。在外包衣层的处方筛选方面,考察了HPMC粘度、用量,填充剂种类、用量,包衣层用量等因素对药物释放的影响,并在此基础上采用正交试验法优选出外包衣层处方为:HPMC(50mPa·s)用量40%,HPMC(15mPa·s)用量25%,乳糖用量10%,MCC用量25%,外包衣层重约300mg,采用粉末直接压片。结果表明该脉冲控释片在体外可延迟释放约4h,服用6h时药物释放达90%左右。3制剂的质量控制采用薄层色谱法对制剂中丹参素、人参皂苷Rgl、冰片分别进行了定性鉴别,结果斑点分离效果好、阴性对照无干扰,图谱清晰。采用HPLC法对丹参素、人参皂苷Rgl进行了含量测定;采用GC法对冰片进行了含量测定,通过方法学研究表明以上所用定量方法准确、简便、可靠,可用于制剂中相应成分的含量测定。4制剂体内释药与药物动力学的初步研究药物动力学是研究药物体内动态行为和量变规律的科学,它借助于动力学原理和数学方法,定量描述药物的体内过程。运用药物动力学原理与方法研究中药及复方的体内过程,对于合理选择剂型和工艺、设计中药新型给药系统、正确评价制剂质量、指导临床用药等具有重大意义。脉冲定时给药系统体内过程的评价主要是应用药物动力学方法对体内释药模式、释药时间、释药速率等进行综合评价与研究,并求取药动学参数以及评价制剂的生物利用度。本课题以复方丹参提取物水溶液为参比制剂,以方中君药丹参的水溶性指标成分丹参素为代表,采用HPLC法测定家兔体内丹参素血药浓度,研究复方丹参脉冲控释片的体内过程并测定药动学参数,进行体内释药过程的初步评价。结果与参比制剂相比,受试制剂在家兔体内有一明显的时滞,且与体外延时释药时间接近,达到了预期的设计目的。