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糖尿病(diabetesmellitus)是一类以高血糖为特征的慢性代谢疾病，它主要是由机体胰岛素不足，或胰岛素作用的失调引起的。世界卫生组织2011年的报告指出，全世界有3.46亿人患有糖尿病，从2005年到2030年世界糖尿病相关死亡人数将翻番。 为应对糖尿病人群的快速增长，急切需要新的糖尿病治疗药物。在过去的十年中，对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体的激动成为最受关注的治疗糖尿病的途径。研究发现，GLP-1在体内通过激动GLP-1受体，响应进食，控制血糖。然而GLP-1在体内很快被特异性蛋白酶解，去除GLP-1的N端从而使GLP-1失活。而脯氨酸特异性二肽酶DPP-4就是引起GLP-1失活的关键酶。因此，通过抑制DPP-4活性来保持内源性GLP-1的活性成为非常有前景的治疗糖尿病策略。基于以上药物研发方向，已有数个DPP-4抑制剂上市，包括西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀以及利拉列汀。 本研究基于西格列汀与DPP-4复合物的晶体结构，建立药效团模型，设计并合成了包含四种骨架的小分子库。对其进行了活性筛选得到对DPP-4具有微弱抑制活性的两类结构的化合物50和53。以这两个化合物为起点，应用药物化学中生物电子等排等方法以及基于结构的药物设计方法分别对其进行改造，获得了三类具有较高活性的DPP-4抑制剂。 化合物53属于乙二胺类骨架结构，首先探索各种连接基团以及P2位点的取代基团对活性的影响。初步研究表明，磺酰胺类化合物具有较高DPP-4抑制活性。对其进行结构改造及构效关系的研究，获得活性进一步提高的联芳基磺酰胺类化合物。对磺酰胺基团进行生物电子等排取代，成功获得保持较高活性的硫酰胺类化合物。 对三唑类化合物50的初步改造，活性未见显著提高。通过将这类化合物与DPP-4进行对接，获得重要的结构信息，并应用于分子设计。在分子骨架中插入亚甲基结构获得氨丙基三唑类化合物，活性显著提高，IC50大都低于1μM，其中数个化合物低于0.2μM。 将氨丙基三唑类化合物与β氨基酸类抑制剂进行结构对比研究，发现β氨基酸类结构中羰基非活性所必需，通过对其中羰基位置的探索，获得了活性保持的丙二胺类化合物。对这类结构的优化得到化合物279和284，它们对DPP-4的IC50值分别达到51nM和31nM，对其他几类酶的选择性也较高，化合物284对DPP-8，DPP-9以及FAP的选择性都高于1000倍。