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目的:系统评价聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(poly ADP-ribosepolymerase,PARP)抑制剂治疗晚期乳腺癌的有效性及安全性,探讨与其相关的临床用药策略,以期为国内临床提供可靠的循证医学证据。方法:计算机检索 PubMed 数据库、Web of Science、EMBASE 和 The Cochrane Library和万方数据库中PARP抑制剂相关的临床试验。按照纳入标准和排除标准进行文献筛选。主要研究终点为PFS、OS和ORR,次要研究终点为AE,提取相关数据并按照Cochrane系统评价手册5.1.0推荐的偏倚风险评估工具进行文献质量评价,使用Rev Man 5.3软件进行数据分析,对风险比(HR)和95%的置信区间(CI)进行汇总,合并效应量行Meta分析。结果:共纳入6项RCT,共计1616例患者。Meta分析结果显示:与传统的化疗相比,以PARP抑制剂为基础的治疗策略不仅能够延长患者的无进展生存时间(HR=0.67;95%CI:0.59～0.77;P<0.000001)和总生存时间(HR=0.80;95%CI:0.70～0.92;P=0.002),而且能够提高患者的客观缓解率(RR=1.52;95%CI:1.10～2.11;P=0.01)。在安全性方面,PARP抑制剂治疗组所有等级不良反应的发生率为98.8%,对照组所有等级不良反应的发生率为98.7%,合并的RR为1.01(95%CI:0.99～1.02;P=0.46,图6a),差异未达到统计学意义。评估3级以上所有不良反应的发生率的结果显示:PARP抑制剂治疗组的824名患者中有421名(51.1%)发生了 3级以上的不良反应,对照组的538名患者中有329名患者(61.2%)发生了 3级以上的不良反应(RR=0.99;95%CI:0.84～1.17;P=0.92,图6b),差异未达到统计学意义。此外,本研究对每个结局变量均进行了亚组分析,结果如下:PFS的亚组分析结果显示:PFS获益在gBRCAm患者中最为明显(HR=0.61;95%CI:0.49～0.75;P<0.00001);PARP抑制剂单药治疗能够更好延长无进展生存时间(HR=0.56;95%CI:0.45～0.69;P<0.00001);在未筛选BRCA状态的三阴性乳腺癌人群中观察到PFS获益(HR=0.67;95%CI:0.58～0.78;P<0.00001);相较于先前使用过铂类化疗的人群,仅在先前未曾使用铂类化疗的人群中发现PFS获益(HR=0.55;95%CI:0.44～0.69;P<0.00001)。OS的亚组分析结果显示:PARP抑制剂的使用不仅延长了 gBRCAm患者的总生存期(HR=0.81;95%CI:0.66～0.99;P=0.04),而且延长了 未筛选 BRCA 状态的 TNBC 的总生存期(HR=0.79;95%CI:0.66～0.96;P=0.02);相较于单药PARP抑制剂治疗,仅在PARP抑制剂联合化疗组中OS延长达到统计学意义(HR=0.78;95%CI:0.66～0.93;P=0.006);在分子亚型的亚组分析中,OS的获益仅在TNBC患者中具有统计学意义(HR=0.73;95%CI:0.61～0.86;P=0.0003)。ORR的亚组分析结果显示:仅在gBRCAm突变的人群中观察到ORR统计学获益的趋势(RR=1.73;95%CI:1.01～2.98;P=0.05);相较于PARP抑制剂联合化疗,仅在PARP抑制剂单药治疗组中ORR的提高达到统计学意义(RR=2.21;95%CI:1.72～2.28;P<0.00001)。AE的亚组分析结果显示,PARP抑制剂单药治疗较传统化疗能够增加3级以上贫血、恶心和呕吐的发生风险,但能够降低中性粒细胞减少的发生风险,而PARP抑制剂联合化疗较单纯化疗主要增加了头痛、3级以上的中性粒细胞减少的发生风险。结论:以PARP抑制剂为基础的治疗策略在晚期乳腺癌中是安全有效的。相比较传统化疗,PARP抑制剂单药治疗能够延长晚期乳腺癌患者的无进展生存时间,提高客观缓解率,但对总生存期的延长没有达到统计学意义。与化疗的联合使用能够延长晚期乳腺癌患者的无进展生存时间和总生存时间,但对客观缓解率的提高没有达到统计学意义。在安全性方面,单药PARP抑制剂治疗降低了中性粒细胞减少的风险,但增加了3级以上的贫血、恶心和呕吐的发生风险。与化疗联合使用增加了头痛、3级以上的中性粒细胞减少的发生风险。PARP抑制剂联合化疗是积极有效的治疗方案,需在临床使用过程中注意加强不良反应的监控。