近三十年来，由于癌症放疗、化疗患者、器官移植患者以及介入治疗患者人数的不断增加，临床上广谱抗生素、皮质激素和免疫抑制剂的长期广泛使用，以及艾滋病的流行，使深部真菌感染的发病率和致死率显著增加。目前深部真菌感染已经成为骨髓移植患者和恶性白血病患者的常见致死原因，10％至25％的急性白血病患者和骨髓移植患者伴随着深部真菌感染。在持续性嗜中性白血球减少症患者中深部真菌感染的致死率超过50％，其中由于曲霉菌造成的深部真菌感染致死率竟高达90％。深部真菌感染严重威胁人类的生命健康，抗真菌药物研究日益受到全球药物学家的重视。 以氟康唑和伊曲康唑为代表的三唑类抗真菌药物(又称为羊毛甾醇14α去甲基化酶抑制剂)是目前临床上治疗深部真菌感染应用最广泛的药物，其主要通过抑制真菌麦角甾醇生物合成途径中 24-亚甲基双氢羊毛甾醇的14α去甲基化反应从而起到抑制真菌生长的作用。鉴于三唑类化合物在临床应用中表现出的优越性，已成为合成抗真菌药物研究中的热点。 本课题依据氮唑类抗真菌药物作用靶酶羊毛甾醇 14α去甲基化酶三维结构和作用模式研究进展以及氮唑类抗真菌药物构效关系研究结论，在保留三唑类抗真菌化合物基本药效团三唑环、2,4-二氟苯基和叔醇羟基结构的基础上，在母体结构的3位引入2,4-二取代苯基哌嗪侧链结构，设计并合成了182个1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(2,4-二取代苯基)-1-哌嗪基)-2-丙醇类化合物，中间体和目标化合物经<1>HNMR、MS 和 IR 确证。并参照美国国家临床实验室标准委员会提出的标准化抗真菌敏感性实验方法，以氟康唑、伊曲康唑和沃利康唑作为对照药，选用白色念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、新型隐球菌、红色毛癣菌、紧密着色真菌、石膏状小孢子菌、克鲁氏念珠菌、光滑球拟酵母菌和薰烟曲霉菌等10种致病真菌对所合成目标化合物进行了体外抑菌活性的测试。初步的体外抑菌实验结果表明，所有目标化合物对测试真菌都有一定的抑制活性，其中化合物B2、B3、B5、B10、B26、C4、C7、C16、D35对白色念珠菌的 MIC<,80>值为0.00097 mg·L<-1>，体外抑制真菌活性显著优于对照药氟康唑、伊曲康唑和沃利康唑：化合物B1、B6、B15、B17、B25、C1-C3、C6、C13、C17、C22、C23、D2、D5、D32、E1、E3 和 E6对白色念珠菌的MIC<,80>值为 0.0039 mg·L<-1>，体外抑制真菌活性是对照药氟康唑的1025倍，是伊曲康唑的256倍，是沃利康唑的4倍：化合物D4对曲霉菌的活性明显优于氟康唑和沃利康唑，是伊曲康唑活性的16倍；化合物E1、E4、E6对曲霉菌的活性明显优于氟康唑和沃利康唑，与伊曲康唑相当；部分化合物如 B2、B3、B10、C4、C6、C7、D2、D5、E1、E6等对所有测试菌株均有较强的体外抑制活性，显示了广谱抗真菌的特点，值得进一步优化研究。初步的构效关系探讨结论如下： (1) 三唑类抗真菌衍生物中基本药效团三唑环、2,4-二氟苯基、叔醇羟基结构对目标化合物发挥抗真菌活性是非常重要的； (2) 侧链结构中与哌嗪基相连苯基2位引入氟原子和三氟甲基基团不利于目标化合物发挥抗真菌活性；比较而言，引入氟原子对目标化合物抗真菌活性的影响相对较弱，而引入三氟甲基基团则显著降低目标化合物的体外抗真菌活性； (3) 侧链结构中与哌嗪基相连苯基4位引入希夫碱结构片段不利于目标化合物发挥抗真菌活性；设计合成的17个含有希夫碱结构片段的目标化合物对多数菌种的MIC<,80>值均大于64 mg·L<-1>，体外抑制真菌活性较差； (4)与引入希夫碱结构相对而言，目标化合物侧链结构中与哌嗪基相连苯基4位引入酰胺结构片段有利于抗真菌活性的增强。 烷基酰胺侧链结构中，一定程度的延长烷基侧链有利于增强目标化合物的抗真菌活性，而在短链烷基酰胺侧链结构中，在烷基中引入氟、氯原子有利于目标化合物抗真菌活性的增强； 苯甲酰胺侧链结构中，苯基引入卤素取代最有利于于目标化合物活性的增强，其次为烷基取代和甲氧基取代：在苯基卤素取代的目标化合物中，邻位卤素取代的目标化合物活性较显著； 在苯甲酰胺侧链结构的基础上引入乙烯基结构增长碳连得到桂皮酰胺侧链结构的目标化合物，总体来说乙烯基结构的引入不利于目标化合物抗真菌活性的增强；在桂皮酰胺侧链结构中，苯基2，3位引入取代基比4位引入取代基更有利于目标化合物活性的增强； 杂环酰胺侧链结构中，呋喃基的引入目前最有利于目标化合物活性的增强，如果在呋喃酰胺结构中引入乙烯基结构增长碳链则导致目标化合物活性减弱。总体来说，初步的构效关系研究表明，侧链结构中与哌嗪相连苯环 2位保持无取代更有利于增强目标化合物的抗真菌活性，4位取代基以保持一定长度疏水性结构对发挥体外抗真菌活性更有利，杂环酰胺结构的引入可以增强目标化合物的水溶性，因此通过引入含有多个杂原子(O、S、N)杂环酰胺侧链结构来增强目标化合物的抗真菌活性和抗菌谱、同时改善其在体内的吸收和分布是下一步结构优化的方向。