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癌症是导致死亡的主要原因,化疗是当前治疗癌症的常用手段之一。尽管阿霉素盐酸盐(DOX)是治疗癌症的有效药物,但是它作为小分子抗癌药物存在细胞摄取不足、及多种耐药性等问题,导致了它较低的抗癌效率和较大的毒副作用,这些问题大大限制了DOX在临床中的应用。近期研究表明,纳米材料可用作小分子药物的有效载体,为此人们设计出许多环境敏感纳米载体,这些材料可以实现对药物控制释放,并可通过靶向修饰增强药物的靶向递送,从而在减小药物毒副作用和提高药物治疗效率方面具有较大的潜能。其中利用肿瘤部位本身的酸性环境可设计出pH响应性纳米载体,并结合远程温控手段赋予纳米载体一定的温敏性是实现智能抗肿瘤药物释放的有效手段。然而,尽管当前人们已在温度和pH相应性纳米药物制备方面取得了许多研究成果,但仍然有许多问题尚待解决。例如:一方面,大多数纳米药物载体不具备生物降解性,当药物释放完成后,纳米载体会在体内长期累积而产生副作用;另一方面,纳米载体的药物控释响应性仍需进一步提高。如何増加纳米载体的智能响应性对于有效提高药物利用率和药物治疗效率极为重要。因此,利用聚(N-异丙基丙烯酰胺)的温敏性,本课题制备了同时具有多重响应性聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)P(NIPAM-AA)纳米载体,所制得的纳米药物载体,不但具有较好的温敏性和pH响应性,而且可在肿瘤或细胞内还原性环境下降解,显示出良好的氧化还原敏感性,本文不但对多功能性纳米药物载体的形态结构、药物释放、胶体稳定性等性能进行了系统研究,同时对释放和降解机理进行了深入探讨,具体研究内容和结果如下:1)P(NIPAM-AA)纳米凝胶的合成及药物控释研究以N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)为主单体、丙烯酸(AA)为共聚单体,十二烷基硫酸钠(SDS)为表面活性剂,含二硫键的N,N’-双丙烯酰胱胺(BAC)为可降解交联剂,过硫酸钾(KPS)为引发剂,采用自由基沉淀聚合法合成P(NIPAM-AA)纳米凝胶(PNA-BAC)。同时以N,N’-亚甲基双丙烯酰胺(MBA)为非降解交联剂合成PNA-MBA纳米凝胶为对照试样。采用简单的溶液混合法使PNA纳米凝胶包裹抗癌药物DOX。探讨了 BAC交联剂浓度对纳米凝胶的粒径和Zeta电位的影响,研究了 PNA-BAC纳米凝胶的温度、pH、还原敏感以及对抗癌药物DOX控释行为。结果表明,与非降解性纳米凝胶PNA-MBA相比,可降解纳米凝胶PNA-BAC不仅呈现出更高的DOX包封能力,而且在生理条件下表现出更高的药物释放行为。更重要的是,PNA-BAC-DOX纳米凝胶表现出热诱导药物释放性能以及在模拟肿瘤细胞还原和酸性微环境下加速DOX的释放。PNA-BAC-DOX纳米凝胶能够很快被CAL-72细胞(骨肉瘤细胞系)摄取,表现出很高的抗肿瘤细胞毒性。2)P(NIPAM-AA)/MSNs复合纳米粒子的合成及药物控释研究为了进一步调高纳米载体的药物装载率和控释效率,本论文制备了介孔二氧化硅(MSNs)为核和P(NIPAM-AA)为壳层的复合纳米粒子。MSNs可赋予材料较高的装载效率和长时间控释效率,P(NIPAM-AA)壳层有利于提高纳米体系的胶体稳定性。本课题以正硅酸乙酯(TEOS)为硅源、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)为模板制备了 50 nm左右的MSNs。用甲基丙烯酸-3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯(MPS)对介孔二氧化硅进行碳碳双键修饰,利用红外、氮气吸附/脱附、热重分析对其进行表征,证明材料被成功修饰。以改性后的介孔二氧化硅、NIPAM和AA为单体,SDS为表面活性剂,BAC为生物降解交联剂,采用自由基沉淀聚合方法制备了温度/pH/还原三重敏感聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸)/二氧化硅复合纳米粒子(PNA-MSNs)。同时利用药物和载体较强的经典相互作用,本文采用简单的溶液混合法将抗癌药物DOX有效装载到PNA-MSNs纳米粒子中(包封率可达67.4±1.9%)。探讨了 PNA-MSNs纳米粒子的稳定性以及温度、pH及还原敏感性,研究了 PNA-MSNs纳米粒子对DOX包封率和药物释放行为及对癌细胞的活性影响。结果表明,与MSNs相比,PNA-MSNs复合纳米粒子不仅表现出很好的稳定性,较高的DOX包封率,而且在生理条件下表现出更高的药物释放行为。与PNA-BAC-DOX纳米凝胶一样,PNA-MSNs-DOX纳米粒子也表现出热诱导药物释放性能以及在模拟肿瘤细胞还原和酸性微环境下加速DOX的释放。PNA-MSNs-DOX纳米粒子能够很快被A549细胞(肺癌细胞)摄取,表现出很高的抗肿瘤活性。