新药屈螺酮中间体AEMCE的合成

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3β-乙酰氧基-17,17-亚乙二氧基-15β,16β-亚甲基-7α-氯-5β,6β-环氧雄甾烷(AEMCE)是合成新药Drospirenone(屈螺酮)的重要中间体。Drospirenone不同于一般口服避孕药的黄体素,它是利尿剂Spironolactone的衍生物,具有抗矿物质皮质酮活性的作用。Drospirenone为Yasmin新型避孕药的活性组份之一。国内尚无与此相关药物的生产和研究,具有良好的市场前景。 本文对该中间体的合成工艺进行了评述,提出了该中间体的合成路线及实验方案,并对其反应机理及制备工艺进行了系统的研究。同时对各步合成工艺进行了优化研究。 以3β-乙酰氧基-15β,16β-亚甲基-5-雄甾烯-17-酮为原料经-17位保护、-7位氧化、-7位还原、-5、6位环氧化、-7位氯化合成了该中间体。-17位保护反应中,考察了反应物配比、催化剂用量、反应时间及温度对反应的影响,确定了最优化反应条件,收率可稳定在93.0%左右。-7位氧化反应中研究了不同氧化剂、反应温度、原料配比及加料方式对反应的影响。确认在氧化反应中使用三氧化铬-吡啶复合物(1:2),原料配比12:1,反应温度30℃时收率最佳,达70.5%。还原反应中研究了还原剂种类、原料配比、反应时间及温度对反应的影响,确定了最优化反应条件。实验结果表明:三叔丁氧基氢化铝锂化学和立体选择性好,收率达77.5%。以叔丁基过氧化氢为环氧化剂,乙酰丙酮合钒作催化剂合成了5β,6β-环氧化物。其优化反应条件为:原料配比2.35:1,反应温度60℃,反应时间3小时,催化剂用量0.017:1,收率为76.9%。以三苯膦/四氯化碳为氯化试剂,吡啶为催化剂在加热回流下合成了7α-氯代产物。研究了原料配比、催化剂用量、溶剂用量及反应时间对实验的影响,确定了其最优化反应条件,收率达62.0%。五步实验总为收率达24.2%。产物用红外光谱(IR),薄层色谱(TLC)及熔点进行了确证。
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